El Proyecto del Genoma Humano reveló que ~ 1-2% de nuestro genoma produce proteínas funcionales, mientras que el papel del 98-99% restante sigue siendo enigmático. Los investigadores han tratado de descubrir los misterios que lo rodean y este artículo arroja luz sobre nuestra comprensión de su papel y sus implicaciones para la salud y las enfermedades humanas.
Desde el momento en que se completó el Proyecto Genoma Humano (HGP) en abril de 20031, se pensó que al conocer la secuencia completa del genoma humano que consta de 3 mil millones de pares de bases o 'par de letras', el genoma será un libro abierto con el que los investigadores podrían señalar exactamente cómo un organismo complejo como un ser humano siendo obras que eventualmente nos llevarán a encontrar nuestra predisposición a varios tipos de enfermedades, mejorarán nuestra comprensión de por qué ocurren las enfermedades y también encontrarán una cura para ellas. Sin embargo, la situación se volvió muy perpleja cuando los científicos solo pudieron descifrar solo una parte (solo ~ 1-2%) que produce proteínas funcionales que deciden nuestra existencia fenotípica. El papel del 1-2% del ADN para producir proteínas funcionales sigue el dogma central de la biología molecular que establece que el ADN se copia primero para producir ARN, especialmente ARNm mediante un proceso llamado transcripción seguido de la producción de proteína por ARNm por traducción. En el lenguaje del biólogo molecular, este 1-2% del genoma humano codifica proteínas funcionales. El 98-99% restante se conoce como 'ADN basura' o 'materia oscura' que no produce ninguna de las proteínas funcionales mencionadas anteriormente y se lleva como un 'equipaje' cada vez que nace un ser humano. Para comprender el papel del 98-99% restante del genoma, el proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)2 fue lanzado en septiembre de 2003 por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI).
Los hallazgos del proyecto ENCODE han revelado que la mayoría de la materia oscura '' se compone de secuencias de ADN no codificantes que funcionan como elementos reguladores esenciales activando y desactivando genes en diferentes tipos de células y en diferentes momentos. Las acciones espaciales y temporales de estas secuencias reguladoras aún no están del todo claras, ya que algunos de estos (elementos reguladores) están ubicados muy lejos del gen sobre el que actúan, mientras que en otros casos pueden estar muy juntos.
La composición de algunas de las regiones del genoma humano se conocía incluso antes del lanzamiento del Proyecto Genoma Humano en el sentido de que ~ 8% del genoma humano se deriva de genomas virales incrustados en nuestro ADN como retrovirus endógenos humanos (HERV)3. Estos HERV se han implicado en proporcionar inmunidad innata a los seres humanos al actuar como elementos reguladores de genes que controlan la función inmunitaria. La importancia funcional de este 8% fue corroborada por los hallazgos del proyecto ENCODE que sugirió que la mayoría de la 'materia oscura funciona como elementos reguladores.
Además de los hallazgos del proyecto ENCODE, se encuentra disponible una gran cantidad de datos de investigación de las últimas dos décadas que sugieren un papel regulador y de desarrollo plausible para la 'materia oscura'. Utilizando estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), se ha identificado que la mayoría de las regiones no codificantes del ADN están asociadas con enfermedades y rasgos comunes.4 y las variaciones en estas regiones funcionan para regular la aparición y gravedad de gran cantidad de enfermedades complejas como cánceres, enfermedades cardíacas, trastornos cerebrales, obesidad, entre muchas otras5,6. Los estudios de GWAS también han revelado que la mayoría de estas secuencias de ADN no codificantes en el genoma se transcriben (se convierten en ARN a partir del ADN pero no se traducen) en ARN no codificantes y la perturbación de su regulación conduce a efectos diferenciales que causan enfermedades.7. Esto sugiere la capacidad de los ARN no codificantes para desempeñar un papel regulador en el desarrollo de la enfermedad.8.
Además, parte de la materia oscura permanece como ADN no codificante y funciona de manera reguladora como potenciadores. Como sugiere la palabra, estos potenciadores funcionan mejorando (aumentando) la expresión de ciertas proteínas en la célula. Esto se ha demostrado en un estudio reciente en el que los efectos potenciadores de una región no codificante del ADN hacen que los pacientes sean susceptibles a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas, como la enfermedad inflamatoria intestinal.9,10, lo que lleva a la identificación de una nueva diana terapéutica potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Los potenciadores de la 'materia oscura' también se han implicado en el desarrollo del cerebro, donde los estudios en ratones han demostrado que la eliminación de estas regiones conduce a anomalías en el desarrollo del cerebro.11,12. Estos estudios podrían ayudarnos a comprender mejor las complejas enfermedades neurológicas como el Alzheimer y el Parkinson. También se ha demostrado que la 'materia oscura' desempeña un papel en el desarrollo de cánceres de sangre13 como la leucemia mielocítica crónica (LMC) y la leucemia linfocítica crónica (LLC).
Por lo tanto, la 'materia oscura' representa una parte importante del genoma humano de lo que se pensaba anteriormente y ha influido directamente en la salud humana al desempeñar un papel regulador en el desarrollo y la aparición de enfermedades humanas como se describió anteriormente.
¿Significa eso que toda la 'materia oscura' se transcribe en ARN no codificantes o desempeña un papel potenciador como ADN no codificante al actuar como elementos reguladores asociados con la predisposición, el inicio y las variaciones en las diversas enfermedades que infligen a los humanos? Los estudios realizados hasta ahora muestran una fuerte preponderancia para los mismos y más investigaciones en los próximos años nos ayudarán a delinear exactamente la función de toda la 'materia oscura', que conducirá a la identificación de nuevos objetivos con la esperanza de encontrar una cura para la enfermedades debilitantes que infligen a la raza humana.
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Referencias:
1. “Finalización del proyecto del genoma humano: preguntas frecuentes”. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Disponible en línea en https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Consultado el 17 de mayo de 2020.
2. Smith D., 2017. El misterioso 98%: Los científicos buscan arrojar luz sobre el 'genoma oscuro'. Disponible en línea en https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Consultado el 17 de mayo de 2020.
3. Soni R., 2020. Humanos y virus: una breve historia de su compleja relación e implicaciones para COVID-19. Scientific European Publicado el 08 de mayo de 2020. Disponible en línea en https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Consultado el 18 de mayo de 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Localización sistemática de la variación común asociada a enfermedades en el ADN regulador. Ciencias. 2012 de septiembre de 7; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Un catálogo de estudios publicados de asociación de todo el genoma. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Posibles implicaciones etiológicas y funcionales de los loci de asociación de todo el genoma para las enfermedades y los rasgos humanos. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y y Kapranov P. El ARN de materia oscura ilumina el rompecabezas de los estudios de asociación de todo el genoma. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Descubriendo el papel de la "materia oscura" genómica en las enfermedades humanas. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Descubriendo cómo las regiones de 'materia oscura' del genoma afectan las enfermedades inflamatorias. Publicado el 13 de mayo de 2020. Disponible en línea en https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Consultado el 14 de mayo de 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Un potenciador distal en el locus de riesgo 11q13.5 promueve la supresión de la colitis por las células Treg. Naturaleza (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE y col. 2018. Se requieren potenciadores ultraconservados para un desarrollo normal. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25 de enero de 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. El ADN de la 'materia oscura' influye en el desarrollo del cerebro DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. La materia oscura importa: discriminación de cánceres de sangre sutiles utilizando el ADN más oscuro DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
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