El humano Genoma El proyecto reveló que ~1-2% de nuestra genoma, fabrica proteínas funcionales, mientras que el papel del 98-99% restante sigue siendo enigmático. Los investigadores han tratado de descubrir los misterios que rodean al mismo y este artículo arroja luz sobre nuestra comprensión de su papel y sus implicaciones para la salud y las enfermedades humanas.
Desde el momento en que el ser humano Genoma El proyecto (HGP) se completó en abril de 2003.1, se pensaba que al conocer la secuencia completa del genoma humano, que consta de 3 mil millones de pares de bases o 'par de letras', genoma, será un libro abierto mediante el cual los investigadores podrán señalar exactamente cómo funciona un organismo complejo como ser humano, lo que eventualmente conducirá a encontrar nuestras predisposiciones a diversos tipos de enfermedades, mejorar nuestra comprensión de por qué ocurren las enfermedades y encontrar una cura para ellas. también. Sin embargo, la situación se volvió muy confusa cuando los científicos solo pudieron descifrar una parte (sólo ~1-2%) que produce proteínas funcionales que deciden nuestra existencia fenotípica. El papel del 1-2% del ADN para producir proteínas funcionales sigue el dogma central de la biología molecular que establece que el ADN se copia primero para producir ARN, especialmente ARNm, mediante un proceso llamado transcripción seguido de la producción de proteínas mediante ARNm mediante traducción. En el lenguaje del biólogo molecular, este 1-2% de la población humana genoma, codifica proteínas funcionales. El 98-99% restante se conoce como "ADN basura" o "ADN oscuro". le importan' que no produce ninguna de las proteínas funcionales mencionadas anteriormente y se lleva como 'equipaje' cada vez que nace un ser humano. Para comprender el papel del 98-99% restante de la población genoma,, proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)2 fue lanzado en septiembre de 2003 por el Fondo Nacional de Derechos Genoma Instituto de Investigación (NHGRI).
Los hallazgos del proyecto ENCODE han revelado que la mayoría de la oscuridad le importan'' se compone de secuencias de ADN no codificantes que funcionan como elementos reguladores esenciales activando y desactivando genes en diferentes tipos de células y en diferentes momentos. Las acciones espaciales y temporales de estas secuencias reguladoras aún no están del todo claras, ya que algunos de estos (elementos reguladores) se encuentran muy lejos del gen sobre el que actúan mientras que en otros casos pueden estar muy juntos.
La composición de algunas de las regiones del ser humano. genoma, se conocía incluso antes del lanzamiento del Human Genoma Proyecto en ese ~8% de la población humana. genoma, se deriva de virus de sus genomas incrustados en nuestro ADN como retrovirus endógenos humanos (HERV)3. Estos HERV han estado implicados en proporcionar inmunidad innata a los humanos al actuar como elementos reguladores de genes que controlan la función inmune. La importancia funcional de este 8% fue corroborada por los hallazgos del proyecto ENCODE, que sugería que la mayoría de los "oscuros le importan funcionan como elementos reguladores.
Además de los hallazgos del proyecto ENCODE, hay disponible una gran cantidad de datos de investigación de las últimas dos décadas que sugieren un papel regulatorio y de desarrollo plausible para la "oscuridad". le importan'. Usando GenomaEstudios de asociación amplia (GWAS), se ha identificado que la mayoría de las regiones no codificantes del ADN están asociadas con enfermedades y rasgos comunes.4 y las variaciones en estas regiones funcionan para regular la aparición y gravedad de gran cantidad de enfermedades complejas como cánceres, enfermedades cardíacas, trastornos cerebrales, obesidad, entre muchas otras5,6. Los estudios de GWAS también han revelado que la mayoría de estas secuencias de ADN no codificantes en el genoma se transcriben (se convierten en ARN a partir del ADN pero no se traducen) en ARN no codificantes y la perturbación de su regulación conduce a efectos diferenciales que causan enfermedades.7. Esto sugiere la capacidad de los ARN no codificantes para desempeñar un papel regulador en el desarrollo de la enfermedad.8.
Además, parte de la materia oscura permanece como ADN no codificante y funciona de manera reguladora como potenciadores. Como sugiere la palabra, estos potenciadores funcionan mejorando (aumentando) la expresión de ciertas proteínas en la célula. Esto se ha demostrado en un estudio reciente en el que los efectos potenciadores de una región no codificante del ADN hacen que los pacientes sean susceptibles a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas, como la enfermedad inflamatoria intestinal.9,10, lo que lleva a la identificación de una nueva diana terapéutica potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Los potenciadores de la 'materia oscura' también se han implicado en el desarrollo del cerebro, donde los estudios en ratones han demostrado que la eliminación de estas regiones conduce a anomalías en el desarrollo del cerebro.11,12. Estos estudios podrían ayudarnos a comprender mejor las complejas enfermedades neurológicas como el Alzheimer y el Parkinson. También se ha demostrado que la 'materia oscura' desempeña un papel en el desarrollo de cánceres de sangre13 como la leucemia mielocítica crónica (LMC) y la leucemia linfocítica crónica (LLC).
Así, la 'materia oscura' representa una parte importante del sistema humano. genoma, de lo que se pensaba anteriormente e influye directamente en la salud humana al desempeñar un papel regulador en el desarrollo y la aparición de enfermedades humanas como se describió anteriormente.
¿Significa eso que toda la 'materia oscura' se transcribe en ARN no codificantes o desempeña un papel potenciador como ADN no codificante al actuar como elementos reguladores asociados con la predisposición, el inicio y las variaciones en las diversas enfermedades que infligen a los humanos? Los estudios realizados hasta ahora muestran una fuerte preponderancia para los mismos y más investigaciones en los próximos años nos ayudarán a delinear exactamente la función de toda la 'materia oscura', que conducirá a la identificación de nuevos objetivos con la esperanza de encontrar una cura para la enfermedades debilitantes que infligen a la raza humana.
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Referencias:
1. “Finalización del Proyecto Genoma Humano: Preguntas frecuentes”. Humano Nacional Genoma Instituto de Investigación (NHGRI). Disponible en línea en https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Consultado el 17 de mayo de 2020.
2. Smith D., 2017. El misterioso 98%: Los científicos buscan arrojar luz sobre el 'genoma oscuro'. Disponible en línea en https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Consultado el 17 de mayo de 2020.
3. Soni R., 2020. Humanos y virus: una breve historia de su compleja relación e implicaciones para COVID-19. Scientific European Publicado el 08 de mayo de 2020. Disponible en línea en https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Consultado el 18 de mayo de 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Localización sistemática de la variación común asociada a enfermedades en el ADN regulador. Ciencias. 2012 de septiembre de 7; 337 (6099): 1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Un catálogo de estudios publicados de asociación de todo el genoma. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Posibles implicaciones etiológicas y funcionales de los loci de asociación de todo el genoma para las enfermedades y los rasgos humanos. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y y Kapranov P. El ARN de materia oscura ilumina el rompecabezas de los estudios de asociación de todo el genoma. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Descubriendo el papel de la "materia oscura" genómica en las enfermedades humanas. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. The Babraham Institute 2020. Descubriendo cómo las regiones de 'materia oscura' del genoma afectan las enfermedades inflamatorias. Publicado el 13 de mayo de 2020. Disponible en línea en https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Consultado el 14 de mayo de 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Un potenciador distal en el locus de riesgo 11q13.5 promueve la supresión de la colitis por las células Treg. Naturaleza (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE y col. 2018. Se requieren potenciadores ultraconservados para un desarrollo normal. Cell 172, Issue 3, P491-499.E15, 25 de enero de 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. El ADN de la 'materia oscura' influye en el desarrollo del cerebro DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. La materia oscura importa: discriminación de cánceres de sangre sutiles utilizando el ADN más oscuro DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
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