Las ARN ligasas juegan un papel importante en la reparación del ARN, manteniendo así la integridad del ARN. Cualquier mal funcionamiento en la reparación del ARN en humanos parece estar asociado con enfermedades como la neurodegeneración y el cáncer. El descubrimiento de una nueva proteína humana (C12orf29 en el cromosoma 12) como ARN ligasa, por lo tanto, tiene relevancia en el desarrollo de nuevos tratamientos para tales enfermedades. Los investigadores han propuesto nombrar esta proteína como ARN ligasa de Homo sapiens (HsRnl).
La ligasa es una enzima que cataliza la unión o ligadura de dos moléculas de ácido nucleico normalmente mediante hidrólisis. Por ejemplo, la ligasa de ADN facilita la unión de cadenas de ADN al catalizar la formación de enlaces fosfodiéster, desempeñando así un papel clave en el mantenimiento de la integridad del genoma durante el proceso de replicación, recombinación y reparación del ADN a lo largo de la vida del organismo. De manera similar, la ARN ligasa cataliza la formación de enlaces fosfodiéster entre los grupos 3′-OH y 5′-P de las moléculas de ARN. Por lo tanto, juega un papel clave en la reparación del ARN y en el mantenimiento de la aptitud celular.
El descubrimiento de C12orf29 ocurrió mientras se identificaban proteínas AMPiladas (adenosina monofosforilada) a través de un enfoque de proteómica química.1. La AMPilación implica la unión covalente de AMP a cadenas laterales de proteínas a través de enlaces fosfodiéster en los que el ATP actúa como cosustrato. La proteína tiene un tamaño de 37 kDa y consta de 325 aminoácidos. Sorprendentemente, está altamente conservado en eucariotas superiores pero está ausente en eucariotas inferiores como la levadura. El análisis funcional mostró que poseía actividad de ligasa de ARN 5'-3'. El análisis mutacional reveló que se encontraron cambios en ciertos residuos que se refieren a las mutaciones D59N, R77L, E123D y K263N en pacientes que padecían carcinoma de células escamosas de esófago, glioblastoma, leucemia linfocítica crónica y cistoadenocarcinoma seroso de ovario, respectivamente. Todas las 3 mutaciones anteriores, excepto E123D, conducen a una ligadura de ARN alterada.
La eliminación de C12orf29 en las células HEK293 (riñón embrionario humano) conduce a la vulnerabilidad de las células frente a las especies reactivas de oxígeno, lo que sugiere que esta proteína desempeña un papel importante en la reparación del ARN dañado causado por la generación de especies reactivas de oxígeno.1. Identificación de esta nueva proteína, denominada HsRNL (Homo sapiens. RNA ligasa), tiene varias implicaciones en el desarrollo de nuevas terapias, ya que el deterioro de la reparación del ARN en humanos está asociado con la aparición de varias enfermedades, como la neurodegeneración y el cáncer.2, 3.
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Referencias:
- Yuan Y., et al 2022. Una ligasa de ARN humana que opera a través de auto- y AMPilación de ARN. Preimpresión de bioRxiv. Publicado el 19 de agosto de 2022. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566
- Burroughs AM y Aravind L. Daño del ARN en conflictos biológicos y la diversidad de sistemas de reparación de ARN que responden. Ácidos Nucleicos Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722
- Yan, LL & Zahner, HS ¿Cómo hacen frente las células al daño del ARN y sus consecuencias? J. Biol. química 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513
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