ARNm autoamplificadores (saARN): la plataforma de ARN de próxima generación para vacunas 

Unlike conventional mRNA vaccines which encodes only for the target antigens, the self-amplifying mRNAs (saRNAs) encodes for non-structural proteins and promotor as well which makes saRNAs replicons capable of transcribing in vivo in the host cells. Early results indicates that their effectiveness, when given in smaller doses, is at par with that of regular doses of conventional ARNm. Due to low dose requirements, fewer side effects and longer duration of action, saRNA appears as better RNA platform for vaccines (including for v.2.0 of mRNA COVID vaccines) and newer therapeutics. No saRNA-based vaccine or drug is approved for human use yet. However, significant progress in this area has the potential to usher in a renaissance in prevention and treatment of infections and degenerative disorders.  

No hace falta decir que la humanidad es frágil ante pandemias como la del COVID. Todos lo experimentamos y nos impactó de una forma u otra; millones no podrían vivir para ver la mañana siguiente. Dado que China también tenía un programa masivo de inmunizaciones contra el COVID-19, los últimos informes de los medios sobre aumentos repentinos de casos y mortalidad en Beijing y sus alrededores son preocupantes. No se puede subestimar la necesidad de preparación y búsqueda incesante de vacunas y terapias más eficaces.  

The extraordinary situation presented by the COVID-19 pandemic provided an opportunity for the promising moléculas de ARN technology to come out of age. Clinical trials could be completed at a record pace and ARNm based COVID Vaccines, BNT162b2 (manufactured by Pfizer/BioNTech) and ARNm-1273 (by Moderna) received EUA from the regulators and, in due course, played an important role in providing protection against the pandemic to the people especially in Europe and North America¹. Estas vacunas de ARNm se basan en plataformas de ARN sintético. Esto permite una producción industrial rápida, escalable y sin células. Pero esto no está exento de limitaciones, como el alto costo, la cadena de suministro en frío, la disminución de los títulos de anticuerpos, por nombrar algunos.  

mRNA vaccines currently in use (sometimes referred to as conventional or 1st generation ARNm vaccines) are based on encoding the viral antigen in synthetic RNA. A non-viral delivery system transports the transcript to the host cell cytoplasm where the viral antigen is expressed. The expressed antigen then induces immune response and provide active immunity. Because RNA degrades easily and this mRNA in the vaccine cannot self-transcribe, an appreciable amount of synthetic viral RNA transcripts (mRNA) need to be administered in the vaccine for eliciting desired immune response. But what if the synthetic RNA transcript is incorporated also with non-structural proteins and promotor genes, in addition to the desired viral antigen? Such an moléculas de ARN transcript will have ability to transcribe or self-amplify itself when transported into the host cell though it will be longer and heavier and its transport to the host cells may be more complex.  

Unlike conventional (or, non-amplifying) ARNm which has codes only for the targeted viral antigen, the self-amplifying ARNm (saRNA), has ability to transcribe itself when in vivo in the host cells by virtue of presence of required codes for non-structural proteins and a promotor. mRNA vaccine candidates based on self-amplifying mRNAs are referred to as second or next generation ARNm vaccines. These offer better opportunities in terms of lower dosage requirements, relatively fewer side effects, and longer duration of action/effects ^(2-5). Ambas versiones de la plataforma RNA son conocidas por la comunidad científica desde hace algún tiempo. En respuesta a la pandemia, los investigadores optaron por la versión no replicante de la plataforma de ARNm para el desarrollo de vacunas en vista de su simplicidad y las exigencias de la situación pandémica y para ganar experiencia con la versión no amplificadora primero como lo justificaba la prudencia. Ahora, tenemos dos vacunas de ARNm aprobadas contra COVID-19, y varias vacunas y terapias candidatas en preparación, como Vacuna contra el VIH y tratamiento de Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.  

Candidatos a vacuna saRNA contra el COVID-19  

El interés en la vacuna saRNA no es muy nuevo. A los pocos meses del comienzo de la pandemia, a mediados de 2020, McKay et al. había presentado una vacuna candidata basada en saRNA que mostró altos títulos de anticuerpos en sueros de ratones y una buena neutralización del virus⁶. The phase-1 clinical trial of VLPCOV–01 (a self-amplifying moléculas de ARN vaccine candidate) on 92 healthy adults whose results were published on preprint last month concluded that low dose administration of this SARNA based vaccine candidate induced immune response comparable to conventional mRNA vaccine BNT162b2 and recommends its further development as booster vaccine⁷. In another recently published study conducted as part of the COVAC1 clinical trial to develop booster dose administration strategy, a superior immune response was found in people who had previous COVID-19 and received a novel self-amplifying moléculas de ARN (saRNA) COVID-19 vaccine plus a UK authorised vaccine⁸. A pre-clinical trial of novel oral vaccine candidate based on self-amplifying moléculas de ARN on mouse model elicited high antibody titre⁹.  

saRNA Candidato a vacuna contra la influenza  

Las vacunas contra la influenza actualmente en uso se basan en virus inactivados o recombinantes sintéticos (gen HA sintético combinado con un baculovirus)¹⁰. A self-amplifying ARNm-based vaccine candidate may induce immunity against multiple viral antigens. Pre-clinical trial of sa-mRNA bicistronic A/H5N1 vaccine candidate against influenza on mice and ferrets elicited potent antibody and T-cell response warranting evaluation on humans in clinical trials¹¹.  

Las vacunas contra el COVID-19 han recibido una atención especial por razones obvias. Se han realizado algunos trabajos preclínicos para la aplicación de plataformas de ARN para otras infecciones y trastornos no infecciosos, como cánceres, enfermedad de Alzheimer y trastornos hereditarios; sin embargo, todavía no se ha aprobado ninguna vacuna o fármaco basado en saRNA para uso humano. Es necesario realizar más investigaciones sobre el uso de vacunas basadas en saRNA para comprender de manera integral su seguridad y eficacia para su uso en sujetos humanos.

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Referencias:  

1. Prasad U., 2020. Vacuna de ARNm COVID-19: un hito en la ciencia y un cambio de juego en la medicina. científico europeo. Publicado el 29 de diciembre de 2020. Disponible en línea en http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vacunas de ARN autoamplificadoras para enfermedades infecciosas. gene ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Verter MM et al 2022. Vacunas de ARNm autoamplificadoras: modo de acción, diseño, desarrollo y optimización. Descubrimiento de drogas hoy. Volumen 27, número 11, noviembre de 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney, Alaska et al 2021. Actualización sobre el desarrollo de vacunas de ARNm autoamplificador. Vacunas 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Ana Blakney; La próxima generación de vacunas de ARN: ARN autoamplificador. Biochem (Londres) 13 de agosto de 2021; 43 (4): 14–17. hacer: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. El candidato a vacuna de nanopartículas lipídicas de ARN SARS-CoV-2 autoamplificador induce altos títulos de anticuerpos neutralizantes en ratones. Nat Comun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna de ARN autoamplificador de SARS-CoV-2 que expresa RBD anclado: un estudio de fase 1 aleatorizado, observador ciego. Preimpresión medRxiv 2022.11.21.22281000; Publicado el 22 de noviembre de 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Respuestas inmunitarias mejoradas después de la vacunación heteróloga con vacunas COVID-19 de ARN y ARNm autoamplificadores. Patog 18(10) de PLoS: e1010885. Publicado: 4 de octubre de 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM y Jebali, A. La evaluación de nuevas vacunas orales basadas en nanopartículas lipídicas de ARN autoamplificadoras (saRNA LNP), LNP de Lactobacillus plantarum transfectadas con saRNA y Lactobacillus plantarum transfectadas con saRNA para neutralizar el SARS-CoV -2 variantes alfa y delta. Informe científico 11, 21308 (2021). Publicado: 29 de octubre de 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Cómo se fabrican las vacunas contra la influenza (gripe). Disponible en línea en https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm Accedido en 18 Diciembre 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Las vacunas contra la influenza bicistrónicas de ARNm autoamplificador aumentan las respuestas inmunitarias de reacción cruzada en ratones y previenen la infección en hurones. Métodos de Terapia Molecular y Desarrollo Clínico. Tomo 27, 8 de diciembre de 2022, páginas 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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