ARNm autoamplificadores (saARN): la plataforma de ARN de próxima generación para vacunas 

A diferencia de las vacunas de ARNm convencionales , que codifican únicamente los antígenos diana, los ARNm autoamplificables (saRNA) codifican también proteínas no estructurales y promotores, lo que permite que los replicadores de saRNA se transcriban in vivo en las células huésped. Los primeros resultados indican que su eficacia, administrada en dosis menores, es comparable a la de las dosis habituales de ARNm convencionales . Debido a los bajos requerimientos de dosis, los menores efectos secundarios y la mayor duración de la acción, el saRNA se perfila como una mejor plataforma de ARN para vacunas (incluida la versión 2.0 de las vacunas de ARNm contra la COVID-19) y nuevas terapias. Aún no existe ninguna vacuna o fármaco basado en saRNA aprobado para uso humano. Sin embargo, los avances significativos en este campo podrían impulsar un renacimiento en la prevención y el tratamiento de infecciones y trastornos degenerativos.

Como es lógico, la humanidad es vulnerable ante pandemias como la COVID-19. Todos la experimentamos y nos vimos afectados de una u otra forma; millones no sobrevivieron para ver el día siguiente. Dado que China también implementó un programa masivo de vacunación contra la COVID-19, los recientes informes de los medios sobre el aumento repentino de casos y la mortalidad en Pekín y sus alrededores son preocupantes. La necesidad de estar preparados y de buscar incansablemente vacunas y tratamientos más eficaces es fundamental.

La situación extraordinaria que presentó la pandemia de COVID-19 brindó una oportunidad para que la prometedora tecnología de ARN alcanzara su madurez. Los ensayos clínicos pudieron completarse a un ritmo récord y las vacunas contra la COVID-19 basadas en ARNm , BNT162b2 (fabricada por Pfizer/BioNTech) y ARNm -1273 (de Moderna), recibieron la autorización de uso de emergencia (EUA) de los reguladores y, a su debido tiempo, desempeñaron un papel importante en la protección contra la pandemia para la población, especialmente en Europa y América del Norte ^1. Estas vacunas de ARNm se basan en plataformas de ARN sintético. Esto permite una producción industrial rápida, escalable y sin células. Pero no están exentas de limitaciones, como el alto costo, la cadena de frío para el suministro y la disminución de los títulos de anticuerpos, por mencionar algunas.

Las vacunas de ARNm actualmente en uso (a veces denominadas vacunas de ARNm convencionales o de primera generación ) se basan en la codificación del antígeno viral en ARN sintético. Un sistema de administración no viral transporta el transcrito al citoplasma de la célula huésped, donde se expresa el antígeno viral. El antígeno expresado induce entonces una respuesta inmunitaria y proporciona inmunidad activa. Dado que el ARN se degrada fácilmente y este ARNm en la vacuna no puede autotranscribirse, es necesario administrar una cantidad considerable de transcritos de ARN viral sintético (ARNm) en la vacuna para obtener la respuesta inmunitaria deseada. Pero, ¿qué ocurre si el transcrito de ARN sintético incorpora también proteínas no estructurales y genes promotores, además del antígeno viral deseado? Dicho transcrito de ARN tendrá la capacidad de transcribirse o autoamplificarse al ser transportado a la célula huésped, aunque será más largo y pesado, y su transporte a las células huésped puede ser más complejo.

A diferencia del ARNm convencional (o no amplificable), que solo codifica el antígeno viral objetivo, el ARNm autoamplificable (saRNA) tiene la capacidad de transcribirse in vivo en las células huésped gracias a la presencia de los códigos necesarios para las proteínas no estructurales y un promotor. Las vacunas candidatas basadas en ARNm autoamplificables se denominan vacunas de ARNm de segunda o próxima generación . Estas ofrecen mejores oportunidades en términos de dosis más bajas, relativamente menos efectos secundarios y mayor duración de la acción/efectos ^(2-5) . Ambas versiones de la plataforma de ARN son conocidas por la comunidad científica desde hace tiempo. En respuesta a la pandemia, los investigadores optaron por la versión no replicante de la plataforma de ARNm para el desarrollo de vacunas, dada su simplicidad y las exigencias de la situación pandémica, y para adquirir experiencia con la versión no amplificable primero, como lo justificaba la prudencia. Ahora, contamos con dos vacunas de ARNm aprobadas contra la COVID-19 y varias vacunas y terapias candidatas en desarrollo, como la vacuna contra el VIH y el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.

Candidatos a vacuna saRNA contra el COVID-19  

El interés en las vacunas de saRNA no es muy nuevo. A los pocos meses del inicio de la pandemia, a mediados de 2020, McKay et al . presentaron un candidato a vacuna basado en saRNA que mostró altos títulos de anticuerpos en sueros de ratones y una buena neutralización del virus ^{6. El ensayo clínico de fase 1 de VLPCOV-01 (un candidato a vacuna de} ARN autoamplificable ) en 92 adultos sanos, cuyos resultados se publicaron en preimpresión el mes pasado, concluyó que la administración de dosis bajas de este candidato a vacuna basado en saRNA indujo una respuesta inmune comparable a la vacuna convencional de ARNm BNT162b2 y recomienda su desarrollo posterior como vacuna de refuerzo ^{7. En otro estudio publicado recientemente, realizado como parte del ensayo clínico COVAC1 para desarrollar una estrategia de administración de dosis de refuerzo, se encontró una respuesta inmune superior en personas que habían tenido COVID-19 previamente y recibieron una nueva vacuna} de ARN autoamplificable (saRNA) contra la COVID-19 más una vacuna autorizada en el Reino Unido ⁸ . Un ensayo preclínico de una nueva vacuna oral candidata basada en ARN autoamplificable en un modelo de ratón produjo un alto título de anticuerpos ⁹.

saRNA Candidato a vacuna contra la influenza  

Las vacunas contra la influenza que se utilizan actualmente se basan en virus inactivados o recombinantes sintéticos (gen HA sintético combinado con un baculovirus) ^{10 . Una vacuna candidata basada en} ARNm autoamplificable puede inducir inmunidad contra múltiples antígenos virales. El ensayo preclínico de la vacuna candidata bicistrónica A/H5N1 de sa-ARNm contra la influenza en ratones y hurones generó una potente respuesta de anticuerpos y células T que justifica su evaluación en humanos en ensayos clínicos ¹¹.

Las vacunas contra el COVID-19 han recibido una atención especial por razones obvias. Se han realizado algunos trabajos preclínicos para la aplicación de plataformas de ARN para otras infecciones y trastornos no infecciosos, como cánceres, enfermedad de Alzheimer y trastornos hereditarios; sin embargo, todavía no se ha aprobado ninguna vacuna o fármaco basado en saRNA para uso humano. Es necesario realizar más investigaciones sobre el uso de vacunas basadas en saRNA para comprender de manera integral su seguridad y eficacia para su uso en sujetos humanos.

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Referencias:  

1. Prasad U., 2020. Vacuna de ARNm COVID-19: un hito en la ciencia y un cambio de juego en la medicina. científico europeo. Publicado el 29 de diciembre de 2020. Disponible en línea en http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vacunas de ARN autoamplificadoras para enfermedades infecciosas. gene ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Verter MM et al 2022. Vacunas de ARNm autoamplificadoras: modo de acción, diseño, desarrollo y optimización. Descubrimiento de drogas hoy. Volumen 27, número 11, noviembre de 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney, Alaska et al 2021. Actualización sobre el desarrollo de vacunas de ARNm autoamplificador. Vacunas 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Ana Blakney; La próxima generación de vacunas de ARN: ARN autoamplificador. Biochem (Londres) 13 de agosto de 2021; 43 (4): 14–17. hacer: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. El candidato a vacuna de nanopartículas lipídicas de ARN SARS-CoV-2 autoamplificador induce altos títulos de anticuerpos neutralizantes en ratones. Nat Comun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna de ARN autoamplificador de SARS-CoV-2 que expresa RBD anclado: un estudio de fase 1 aleatorizado, observador ciego. Preimpresión medRxiv 2022.11.21.22281000; Publicado el 22 de noviembre de 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Respuestas inmunitarias mejoradas después de la vacunación heteróloga con vacunas COVID-19 de ARN y ARNm autoamplificadores. Patog 18(10) de PLoS: e1010885. Publicado: 4 de octubre de 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM y Jebali, A. La evaluación de nuevas vacunas orales basadas en nanopartículas lipídicas de ARN autoamplificadoras (saRNA LNP), LNP de Lactobacillus plantarum transfectadas con saRNA y Lactobacillus plantarum transfectadas con saRNA para neutralizar el SARS-CoV -2 variantes alfa y delta. Informe científico 11, 21308 (2021). Publicado: 29 de octubre de 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Cómo se fabrican las vacunas contra la influenza (gripe). Disponible en línea en https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm Accedido en 18 Diciembre 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Las vacunas contra la influenza bicistrónicas de ARNm autoamplificador aumentan las respuestas inmunitarias de reacción cruzada en ratones y previenen la infección en hurones. Métodos de Terapia Molecular y Desarrollo Clínico. Tomo 27, 8 de diciembre de 2022, páginas 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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