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ARNm autoamplificadores (saARN): la plataforma de ARN de próxima generación para vacunas 

A diferencia de las vacunas de ARNm convencionales que codifican solo los antígenos diana, los ARNm autoamplificadores (saARN) codifican proteínas no estructurales y promotores, lo que hace que los replicones de saARN sean capaces de transcribir in vivo en las células huésped. Los primeros resultados indican que su eficacia, cuando se administra en dosis más pequeñas, es similar a la de las dosis regulares de ARNm convencional. Debido a los requisitos de dosis bajas, menos efectos secundarios y una mayor duración de la acción, saRNA aparece como una mejor plataforma de ARN para vacunas (incluida la versión 2.0 de las vacunas COVID de ARNm) y terapias más nuevas. Aún no se ha aprobado ninguna vacuna o fármaco basado en saRNA para uso humano. Sin embargo, un progreso significativo en esta área tiene el potencial de marcar el comienzo de un renacimiento en la prevención y el tratamiento de infecciones y trastornos degenerativos.  

No hace falta decir que la humanidad es frágil ante pandemias como la del COVID. Todos lo experimentamos y nos impactó de una forma u otra; millones no podrían vivir para ver la mañana siguiente. Dado que China también tenía un programa masivo de inmunizaciones contra el COVID-19, los últimos informes de los medios sobre aumentos repentinos de casos y mortalidad en Beijing y sus alrededores son preocupantes. No se puede subestimar la necesidad de preparación y búsqueda incesante de vacunas y terapias más eficaces.  

La situación extraordinaria presentada por la pandemia de COVID-19 brindó una oportunidad para que la prometedora tecnología de ARN madurara. Los ensayos clínicos podrían completarse a un ritmo récord y las vacunas COVID basadas en ARNm, BNT162b2 (fabricada por Pfizer/BioNTech) y ARNm-1273 (por Moderna) recibieron autorización de los reguladores y, a su debido tiempo, desempeñaron un papel importante en la protección contra la pandemia a la gente, especialmente en Europa y América del Norte1. Estas vacunas de ARNm se basan en plataformas de ARN sintético. Esto permite una producción industrial rápida, escalable y sin células. Pero esto no está exento de limitaciones, como el alto costo, la cadena de suministro en frío, la disminución de los títulos de anticuerpos, por nombrar algunos.  

Las vacunas de ARNm actualmente en uso (a veces denominadas vacunas de ARNm convencionales o de primera generación) se basan en la codificación del antígeno viral en ARN sintético. Un sistema de entrega no viral transporta la transcripción al citoplasma de la célula huésped donde se expresa el antígeno viral. El antígeno expresado luego induce una respuesta inmune y proporciona inmunidad activa. Debido a que el ARN se degrada fácilmente y este ARNm en la vacuna no puede autotranscribirse, es necesario administrar una cantidad apreciable de transcritos de ARN viral sintético (ARNm) en la vacuna para provocar la respuesta inmunitaria deseada. Pero, ¿qué pasa si la transcripción de ARN sintético se incorpora también con proteínas no estructurales y genes promotores, además del antígeno viral deseado? Dicho transcrito de ARN tendrá la capacidad de transcribirse o autoamplificarse cuando se transporte a la célula huésped, aunque será más largo y pesado y su transporte a las células huésped puede ser más complejo.  

A diferencia del ARNm convencional (o no amplificador) que tiene códigos solo para el antígeno viral objetivo, el ARNm autoamplificador (ARNsa) tiene la capacidad de transcribirse a sí mismo cuando está in vivo en las células huésped en virtud de la presencia de códigos requeridos para antígenos no virales. -Proteínas estructurales y un promotor. Los candidatos a vacunas de ARNm basados ​​en ARNm autoamplificadores se denominan vacunas de ARNm de segunda o próxima generación. Estos ofrecen mejores oportunidades en términos de requisitos de dosis más bajos, relativamente menos efectos secundarios y mayor duración de la acción/efectos. (2-5). Ambas versiones de la plataforma RNA son conocidas por la comunidad científica desde hace algún tiempo. En respuesta a la pandemia, los investigadores optaron por la versión no replicante de la plataforma de ARNm para el desarrollo de vacunas en vista de su simplicidad y las exigencias de la situación pandémica y para ganar experiencia con la versión no amplificadora primero como lo justificaba la prudencia. Ahora, tenemos dos vacunas de ARNm aprobadas contra COVID-19, y varias vacunas y terapias candidatas en preparación, como Vacuna contra el VIH y tratamiento de Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.  

Candidatos a vacuna saRNA contra el COVID-19  

El interés en la vacuna saRNA no es muy nuevo. A los pocos meses del comienzo de la pandemia, a mediados de 2020, McKay et al. había presentado una vacuna candidata basada en saRNA que mostró altos títulos de anticuerpos en sueros de ratones y una buena neutralización del virus6. El ensayo clínico de fase 1 de VLPCOV-01 (una vacuna candidata de ARN autoamplificador) en 92 adultos sanos cuyos resultados se publicaron en la preimpresión el mes pasado concluyó que la administración de dosis bajas de esta vacuna candidata basada en saRNA indujo una respuesta inmunitaria comparable a la vacuna de ARNm convencional BNT162b2 y recomienda su desarrollo como vacuna de refuerzo7. En otro estudio publicado recientemente y realizado como parte del ensayo clínico COVAC1 para desarrollar una estrategia de administración de dosis de refuerzo, se encontró una respuesta inmunitaria superior en personas que habían tenido COVID-19 anteriormente y recibieron una nueva vacuna contra el COVID-19 de ARN autoamplificador (ARNsa) más una vacuna autorizada en el Reino Unido8. Un ensayo preclínico de una nueva candidata a vacuna oral basada en ARN autoamplificador en un modelo de ratón provocó un alto título de anticuerpos9.  

saRNA Candidato a vacuna contra la influenza  

Las vacunas contra la influenza actualmente en uso se basan en virus inactivados o recombinantes sintéticos (gen HA sintético combinado con un baculovirus)10. Un candidato a vacuna basado en ARNm autoamplificador puede inducir inmunidad contra múltiples antígenos virales. El ensayo preclínico de la vacuna candidata sa-mRNA bicistrónica A/H5N1 contra la influenza en ratones y hurones provocó una potente respuesta de anticuerpos y células T que justifica la evaluación en humanos en ensayos clínicos11.  

Las vacunas contra el COVID-19 han recibido una atención especial por razones obvias. Se han realizado algunos trabajos preclínicos para la aplicación de plataformas de ARN para otras infecciones y trastornos no infecciosos, como cánceres, enfermedad de Alzheimer y trastornos hereditarios; sin embargo, todavía no se ha aprobado ninguna vacuna o fármaco basado en saRNA para uso humano. Es necesario realizar más investigaciones sobre el uso de vacunas basadas en saRNA para comprender de manera integral su seguridad y eficacia para su uso en sujetos humanos.

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Referencias:  

  1. Prasad U., 2020. Vacuna de ARNm COVID-19: un hito en la ciencia y un cambio de juego en la medicina. científico europeo. Publicado el 29 de diciembre de 2020. Disponible en línea en https://www.scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  
  1. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vacunas de ARN autoamplificadoras para enfermedades infecciosas. gene ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 
  1. Verter MM et al 2022. Vacunas de ARNm autoamplificadoras: modo de acción, diseño, desarrollo y optimización. Descubrimiento de drogas hoy. Volumen 27, número 11, noviembre de 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  
  1. Blakney, Alaska et al 2021. Actualización sobre el desarrollo de vacunas de ARNm autoamplificador. Vacunas 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  
  1. Ana Blakney; La próxima generación de vacunas de ARN: ARN autoamplificador. Biochem (Londres) 13 de agosto de 2021; 43 (4): 14–17. hacer: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 
  1. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. El candidato a vacuna de nanopartículas lipídicas de ARN SARS-CoV-2 autoamplificador induce altos títulos de anticuerpos neutralizantes en ratones. Nat Comun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 
  1. Akahata W., et al 2022. Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna de ARN autoamplificador de SARS-CoV-2 que expresa RBD anclado: un estudio de fase 1 aleatorizado, observador ciego. Preimpresión medRxiv 2022.11.21.22281000; Publicado el 22 de noviembre de 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  
  1. Elliott T, et al. (2022) Respuestas inmunitarias mejoradas después de la vacunación heteróloga con vacunas COVID-19 de ARN y ARNm autoamplificadores. Patog 18(10) de PLoS: e1010885. Publicado: 4 de octubre de 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 
  1. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM y Jebali, A. La evaluación de nuevas vacunas orales basadas en nanopartículas lipídicas de ARN autoamplificadoras (saRNA LNP), LNP de Lactobacillus plantarum transfectadas con saRNA y Lactobacillus plantarum transfectadas con saRNA para neutralizar el SARS-CoV -2 variantes alfa y delta. Informe científico 11, 21308 (2021). Publicado: 29 de octubre de 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 
  1. CDC 2022. Cómo se fabrican las vacunas contra la influenza (gripe). Disponible en línea en https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm Accedido en 18 Diciembre 2022. 
  1. Chang C., et al 2022. Las vacunas contra la influenza bicistrónicas de ARNm autoamplificador aumentan las respuestas inmunitarias de reacción cruzada en ratones y previenen la infección en hurones. Métodos de Terapia Molecular y Desarrollo Clínico. Tomo 27, 8 de diciembre de 2022, páginas 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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Umesh Prasad
Umesh Prasad
Periodista científico | Editor fundador de la revista Scientific European

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