ARNm autoamplificadores (saARN): la plataforma de ARN de próxima generación para vacunas 

A diferencia del ARNm convencional vacunas que codifica solo los antígenos diana, los ARNm autoamplificadores (saRNA) codifican proteínas no estructurales y también promotores, lo que hace que ARNsa replicones capaces de transcribir in vivo en las células huésped. Los primeros resultados indican que su eficacia, cuando se administra en dosis más pequeñas, está a la par con la de las dosis regulares de medicamentos convencionales. ARNm. Debido a los requisitos de dosis bajas, menos efectos secundarios y una duración de acción más prolongada, el ARNsa parece ser una mejor plataforma de ARN para las vacunas (incluida la versión 2.0 de las vacunas COVID de ARNm) y terapias más nuevas. Aún no se ha aprobado ninguna vacuna o fármaco basado en ARNsa para uso humano. Sin embargo, un progreso significativo en esta área tiene el potencial de marcar el comienzo de un renacimiento en la prevención y el tratamiento de infecciones y trastornos degenerativos.  

No hace falta decir que la humanidad es frágil ante pandemias como la de la COVID. Todos lo experimentamos y nos impactó de una forma u otra; millones no podrían vivir para ver la mañana siguiente. Dado que China también tenía un programa masivo de inmunización contra el COVID-19, los últimos informes de los medios sobre aumentos repentinos de casos y mortalidad en Beijing y sus alrededores son preocupantes. La necesidad de estar preparados y de buscar incesantemente soluciones más efectivas vacunas y la terapéutica no puede subestimarse.  

La extraordinaria situación presentada por la pandemia de COVID-19 brindó una oportunidad para que las prometedoras moléculas de ARN tecnología para salir de la era. Los ensayos clínicos podrían completarse a un ritmo récord y ARNm basado en COVID Vacunas, BNT162b2 (fabricado por Pfizer/BioNTech) y ARNm-1273 (de Moderna) recibió EUA de los reguladores y, a su debido tiempo, jugó un papel importante al brindar protección contra la pandemia a las personas, especialmente en Europa y América del Norte.¹. Estos ARNm vacunas Se basan en plataformas de ARN sintético. Esto permite una producción industrial rápida, escalable y sin células. Pero esto no está exento de limitaciones, como el alto costo, la cadena de suministro fría y la disminución de los títulos de anticuerpos, por nombrar algunas.  

ARNm vacunas actualmente en uso (a veces denominado convencional o de primera generación) ARNm vacunas) se basan en la codificación del antígeno viral en ARN sintético. Un sistema de administración no viral transporta la transcripción al citoplasma de la célula huésped donde se expresa el antígeno viral. El antígeno expresado luego induce una respuesta inmune y proporciona inmunidad activa. Debido a que el ARN se degrada fácilmente y este ARNm de la vacuna no puede autotranscribirse, es necesario administrar una cantidad apreciable de transcripciones de ARN viral sintético (ARNm) en la vacuna para provocar la respuesta inmunitaria deseada. Pero ¿qué pasa si al transcrito de ARN sintético se le incorporan también proteínas no estructurales y genes promotores, además del antígeno viral deseado? Tal moléculas de ARN La transcripción tendrá la capacidad de transcribirse o autoamplificarse cuando se transporte a la célula huésped, aunque será más larga y pesada y su transporte a las células huésped puede ser más complejo.  

A diferencia de los convencionales (o no amplificadores) ARNm que tiene códigos sólo para el antígeno viral objetivo, el autoamplificador ARNm (saRNA), tiene la capacidad de transcribirse a sí mismo in vivo en las células huésped en virtud de la presencia de códigos requeridos para proteínas no estructurales y un promotor. Las vacunas candidatas de ARNm basadas en ARNm autoamplificadores se denominan de segunda generación o de próxima generación. ARNm vacunas. Estos ofrecen mejores oportunidades en términos de requisitos de dosis más bajos, relativamente menos efectos secundarios y una mayor duración de la acción/efectos. ^(2-5). Ambas versiones de la plataforma de ARN son conocidas por la comunidad científica desde hace algún tiempo. En respuesta a la pandemia, los investigadores optaron por la versión no replicante de la plataforma de ARNm para el desarrollo de vacunas en vista de su simplicidad y las exigencias de la situación pandémica y para adquirir experiencia primero con la versión no amplificada, según lo justificara la prudencia. Ahora tenemos dos ARNm aprobados. vacunas contra COVID-19, y varias vacunas y terapias candidatas en proceso, como Vacuna contra el VIH y tratamiento de Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.  

Candidatos a vacuna saRNA contra el COVID-19  

El interés en la vacuna saRNA no es muy nuevo. A los pocos meses del comienzo de la pandemia, a mediados de 2020, McKay et al. había presentado una vacuna candidata basada en saRNA que mostró altos títulos de anticuerpos en sueros de ratones y una buena neutralización del virus⁶. El ensayo clínico de fase 1 de VLPCOV-01 (un sistema autoamplificador moléculas de ARN candidata a vacuna) en 92 adultos sanos cuyos resultados se publicaron en preimpresión el mes pasado concluyeron que la administración de dosis bajas de esta SARNA La vacuna candidata basada en la vacuna indujo una respuesta inmune comparable a la vacuna convencional de ARNm BNT162b2 y recomienda su desarrollo adicional como vacuna de refuerzo.⁷. En otro estudio publicado recientemente y realizado como parte del ensayo clínico COVAC1 para desarrollar una estrategia de administración de dosis de refuerzo, se encontró una respuesta inmune superior en personas que habían tenido COVID-19 previamente y recibieron una nueva vacuna autoamplificadora. moléculas de ARN (saRNA) Vacuna contra la COVID-19 más una vacuna autorizada en el Reino Unido⁸. Un ensayo preclínico de una nueva vacuna candidata oral basada en la autoamplificación moléculas de ARN en el modelo de ratón provocó un alto título de anticuerpos⁹.  

saRNA Candidato a vacuna contra la influenza  

Influenza vacunas actualmente en uso se basan en virus inactivados o recombinantes sintéticos (gen HA sintético combinado con un baculovirus)¹⁰. un autoamplificador ARNmLa vacuna candidata basada en la vacuna puede inducir inmunidad contra múltiples antígenos virales. El ensayo preclínico de la vacuna candidata bicistrónica A/H5N1 de ARNm sa contra la influenza en ratones y hurones provocó una potente respuesta de anticuerpos y células T que justifica su evaluación en humanos en ensayos clínicos¹¹.  

Las vacunas contra el COVID-19 han recibido una atención especial por razones obvias. Se han realizado algunos trabajos preclínicos para la aplicación de plataformas de ARN para otras infecciones y trastornos no infecciosos, como cánceres, enfermedad de Alzheimer y trastornos hereditarios; sin embargo, todavía no se ha aprobado ninguna vacuna o fármaco basado en saRNA para uso humano. Es necesario realizar más investigaciones sobre el uso de vacunas basadas en saRNA para comprender de manera integral su seguridad y eficacia para su uso en sujetos humanos.

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Referencias:  

1. Prasad U., 2020. Vacuna de ARNm COVID-19: un hito en la ciencia y un cambio de juego en la medicina. científico europeo. Publicado el 29 de diciembre de 2020. Disponible en línea en http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Vacunas de ARN autoamplificadoras para enfermedades infecciosas. gene ther 28, 117-129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Verter MM et al 2022. Vacunas de ARNm autoamplificadoras: modo de acción, diseño, desarrollo y optimización. Descubrimiento de drogas hoy. Volumen 27, número 11, noviembre de 2022, 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney, Alaska et al 2021. Actualización sobre el desarrollo de vacunas de ARNm autoamplificador. Vacunas 2021, 9(2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Ana Blakney; La próxima generación de vacunas de ARN: ARN autoamplificador. Biochem (Londres) 13 de agosto de 2021; 43 (4): 14–17. hacer: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK et al. El candidato a vacuna de nanopartículas lipídicas de ARN SARS-CoV-2 autoamplificador induce altos títulos de anticuerpos neutralizantes en ratones. Nat Comun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W., et al 2022. Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna de ARN autoamplificador de SARS-CoV-2 que expresa RBD anclado: un estudio de fase 1 aleatorizado, observador ciego. Preimpresión medRxiv 2022.11.21.22281000; Publicado el 22 de noviembre de 2022. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T, et al. (2022) Respuestas inmunitarias mejoradas después de la vacunación heteróloga con vacunas COVID-19 de ARN y ARNm autoamplificadores. Patog 18(10) de PLoS: e1010885. Publicado: 4 de octubre de 2022. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM y Jebali, A. La evaluación de nuevas vacunas orales basadas en nanopartículas lipídicas de ARN autoamplificadoras (saRNA LNP), LNP de Lactobacillus plantarum transfectadas con saRNA y Lactobacillus plantarum transfectadas con saRNA para neutralizar el SARS-CoV -2 variantes alfa y delta. Informe científico 11, 21308 (2021). Publicado: 29 de octubre de 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Cómo se fabrican las vacunas contra la influenza (gripe). Disponible en línea en https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm Accedido en 18 Diciembre 2022. 

11. Chang C., et al 2022. Las vacunas contra la influenza bicistrónicas de ARNm autoamplificador aumentan las respuestas inmunitarias de reacción cruzada en ratones y previenen la infección en hurones. Métodos de Terapia Molecular y Desarrollo Clínico. Tomo 27, 8 de diciembre de 2022, páginas 195-205. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

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