microARN: nueva comprensión del mecanismo de acción en las infecciones virales y su importancia

Los microARN o, en resumen, miARN (que no deben confundirse con el ARNm o el ARN mensajero) se descubrieron en 1993 y se han estudiado ampliamente en las últimas dos décadas por su papel en la regulación de la expresión génica. Los miARN se expresan de forma diferencial en diversas células y tejidos corporales. Investigaciones recientes de los científicos de la Queen's University de Belfast han descubierto el papel mecanicista de los miARN en la regulación del sistema inmunológico cuando las células del cuerpo son desafiadas por virus. Estos hallazgos conducirán a una mejor comprensión de la enfermedad y su explotación como objetivos para el desarrollo terapéutico novedoso.  

MicroRNAs or miARN have gained popularity over the past two decades for their role in post-transcriptional processes such as differentiation, metabolic homeostasis, proliferation and apoptosis ^(1-5). miARN are small single-stranded moléculas de ARN sequences that do not encode for any proteins. They are derived from larger precursors, which are double-stranded ARNs guía. The biogenesis of miRNA starts in the nucleus of the cell and involves generation of primary miRNA transcripts by moléculas de ARN polymerase II followed by trimming of the primary transcript to release the pre-miRNA hairpin by an enzyme complex. The primary miRNA is then exported to the cytoplasm where it is acted upon by DICER (a protein complex that further cleaves the pre-miRNA), thereby producing the mature single-stranded miRNA. The mature miRNA integrates itself as part of the RNA induced silencing complex (RISC) and induces post-transcriptional gene silencing by fastening RISC to the complementary regions, found within the 3’ untranslated regions (UTRs), in the target mRNAs. 

The story began in 1993 with the discovery of miARN in C. elegans por Lee y sus colegas ⁽⁶⁾. Se observó que la proteína LIN-14 estaba regulada negativamente por otro gen transcrito llamado lin-4 y esta regulación negativa era necesaria para el desarrollo larvario en C. elegans in progressing from stage L1 to L2. The transcribed lin-4 resulted in downregulating LIN-14 expression via complementary binding to the 3’UTR region of lin-4 ARNm, with little changes to ARNm levels of lin-4. This phenomenon was initially thought to be exclusive and specific to c. elegans, hasta aproximadamente el año 2000, cuando se descubrieron en otras especies animales ⁽⁷⁾. Since then, there has been a deluge of research articles describing the discovery and existence of miRNAs in both plants and animals. Over 25000 miARN have been discovered so far and for many, the exact role they play in the biology of the organism still remains elusive. 

miARN ejercen sus efectos reprimiendo postranscripcionalmente los ARNm mediante la unión a sitios complementarios en las 3 'UTR del ARNm que controlan. Una complementariedad fuerte marca el ARNm para la degradación, mientras que una complementariedad débil no causa ningún cambio en los niveles de ARNm, pero causa la inhibición de la traducción. Aunque el papel principal de los miARN es la represión transcripcional, también actúan como activadores en casos raros. ⁽⁸⁾. Los miARN juegan un papel indispensable en el desarrollo del organismo regulando los genes y productos génicos desde el estado embrionario hasta el desarrollo de órganos y sistemas de órganos. ^(9-11). In addition to their role in maintaining cellular homeostasis, miRNAs have also been implicated in various diseases such as cancer (miARN acting as both activators and repressor of genes), neurodegenerative disorders and cardiovascular diseases. Understanding and elucidating their role in various diseases can lead to new biomarker discovery with concomitant new therapeutic approaches for disease prevention. miARN also play a critical role in the development and pathogenesis of infections caused by micro-organisms such as bacteria and viruses by regulating the genes of the immune system to mount an effective response to the disease. In case of viral infections, Type I interferons (IFN alpha and IFN beta) are released as anti-viral cytokines which in turn modulates the immune system to mount a combative response ⁽¹²). La producción de interferones está estrictamente regulada tanto a nivel de transcripción como de traducción y juega un papel fundamental en la determinación de la respuesta antiviral por parte del huésped. Sin embargo, los virus han evolucionado lo suficiente como para engañar a las células huésped para que repriman esta respuesta inmune, proporcionando ventajas al virus para su replicación y agravando así los síntomas de la enfermedad. ^{(12, 13)}. El estricto control de la interacción entre la producción de IFN por parte del huésped tras la infección viral y su supresión por el virus infectante determina la extensión y duración de la enfermedad causada por dicho virus en cuestión. Aunque el control transcripcional de la producción de IFN y los genes estimulados por IFN (ISG) relacionados está bien establecido ⁽¹⁴⁾, el mecanismo de control traslacional sigue siendo esquivo ⁽¹⁵⁾. 

El reciente estudio realizado por investigadores de la Universidad McGill, Canadá y el Universidad de Queens, Belfast proporciona una comprensión mecanicista del control traslacional de IFN producción que destaca el papel de la proteína 4EHP en la supresión de la producción de IFN-beta y la participación de miARN, miR-34a. 4EHP regula negativamente la producción de IFN modulando el silenciamiento traduccional inducido por miR-34a del ARNm de Ifnb1. La infección con virus de ARN y la inducción de IFN beta aumentan los niveles de miARN miR-34a, lo que desencadena un bucle regulador de retroalimentación negativa que reprime la expresión de IFN beta a través de 4EHP. ⁽¹⁶⁾. Este estudio es de gran importancia a raíz de la actual pandemia provocada COVID-19 (una infección causada por un virus de ARN), ya que ayudará a comprender mejor la enfermedad y dará lugar a nuevas formas de tratar la infección al modular los niveles de miRNA miR-34a utilizando activadores / inhibidores de diseño y probándolos en ensayos clínicos para sus efectos sobre la respuesta al IFN. Ha habido informes de ensayos clínicos que utilizan terapia con IFN beta. ⁽¹⁷⁾ y este estudio ayudará a desentrañar los mecanismos moleculares al destacar el papel del miARN en la regulación intrínseca de la maquinaria de traducción del huésped para mantener un entorno homeostático. 

Future investigations and research on such and other known and emerging miARN coupled with integration of these findings with genomic, transcriptomic, and/or proteomic data, will not only enhance our mechanistic understanding of the cellular interactions and disease, but would also lead to novel miRNA based therapies by exploiting miRNA as actimirs (utilizing miRNAs as activators for replacement of miARN that have been mutated or deleted) and antagomirs (utilizing miRNAs as antagonists where there is abnormal upregulation of the said mRNA) for prevalent and emerging human and animal diseases.  

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Referencias  

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