Los investigadores han construido una gran biblioteca de acoplamiento virtual que ayudaría a descubrir rápidamente nuevos fármacos y terapias.
Para desarrollar nuevos fármacos y medicamentos para enfermedades, una forma potencial es "seleccionar" una gran cantidad de moléculas terapéuticas y generar "pistas". Descubrimiento de medicamento es un proceso largo y desafiante. Para acelerar el proceso de descubrimiento de un nuevo fármaco, las compañías farmacéuticas generalmente utilizan estructuras centrales (llamadas andamios) de moléculas similares a fármacos ya conocidas, ya que explorar una nueva molécula es arduo y costoso.
Enfoque de descubrimiento de fármacos basado en la estructura
Modelado computacional seguido de virtual ó en silicona docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug descubrimiento and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based diseño de drogas. Hay disponibles muchos programas de software como AutoDock y DOCK que pueden realizar el acoplamiento de forma autónoma en sistemas informáticos de alta configuración. La estructura macromolecular 3-D del receptor objetivo se toma de un método experimental como la cristalografía de rayos X o de silicona modelado de homología. ZINC es una base de datos de código abierto disponible de forma gratuita de 230 millones de compuestos disponibles comercialmente en formato 3D descargable que se puede utilizar para el acoplamiento molecular y la detección virtual. Después del acoplamiento, las moléculas se pueden analizar visualmente para ver qué tan bien se acoplan a la proteína receptora. Este análisis incluye sus energías de unión calculadas y sus conformaciones 3D. La interacción entre un compuesto y la proteína diana puede proporcionar información sobre las propiedades farmacológicas de esa molécula. El modelado y el acoplamiento computacionales brindan la oportunidad de seleccionar una gran cantidad de moléculas antes de pasar al laboratorio húmedo, lo que reduce los recursos ya que solo se requiere la configuración de una infraestructura computacional única.
Construcción y utilización de una gran biblioteca para acoplamiento in silico
En un nuevo estudio publicado en Naturaleza, Los investigadores analizaron el acoplamiento virtual basado en la estructura de una biblioteca que contiene la asombrosa cantidad de 170 millones de moléculas. Esta biblioteca se basa en un estudio anterior que utilizó un método de acoplamiento basado en estructura virtual para comprender los efectos de un fármaco antipsicótico y el acoplamiento de LSD a sus respectivos receptores. Este estudio ayudó a diseñar con éxito un analgésico que puede unirse selectivamente a un analgésico menos los efectos secundarios de la morfina.
Se sabe que existen millones de diversas moléculas similares a fármacos, pero son inaccesibles debido a las limitaciones que enfrenta la construcción de bibliotecas moleculares. Una técnica de acoplamiento virtual puede mostrar falsos positivos llamados 'señuelos' que pueden estar bien acoplados silicona pero no podrían lograr un resultado similar en las pruebas de laboratorio y pueden ser biológicamente inactivos. Para superar este escenario, los investigadores se centraron en moléculas que provenían de 130 reacciones químicas bien caracterizadas y comprendidas mediante la utilización de 70,000 componentes químicos diferentes. La biblioteca es muy diversa ya que representa 10.7 millones de andamios que no formaban parte de ninguna otra biblioteca. Estos compuestos se simularon en la computadora y esto contribuyó al crecimiento de la biblioteca y limitó la presencia de señuelos.
Los investigadores realizaron experimentos de acoplamiento utilizando estructuras cristalinas de rayos X de dos receptores, primero el receptor de dopamina D4, una proteína importante que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G que lleva a cabo acciones de la dopamina, mensajero químico cerebral. Se cree que el receptor D4 juega un papel central en la cognición y otras funciones del cerebro que se ven afectadas durante una enfermedad mental. En segundo lugar, realizaron el acoplamiento de una enzima AmpC, que es una de las principales causas de resistencia a ciertos antibióticos y es difícil de bloquear. Las 549 moléculas principales del acoplamiento del receptor D4 y las 44 principales de la enzima AmpC fueron preseleccionadas, sintetizadas y probadas en el laboratorio. Los resultados indicaron que varias moléculas se unen fuerte y específicamente al receptor D4 (mientras que no a los receptores D2 y D3 que están estrechamente relacionados con D4). Hasta ahora se desconocía una molécula, un aglutinante fuerte de la enzima AmpC. Los resultados del acoplamiento fueron indicativos de los resultados de las pruebas en el bioensayo.
La biblioteca utilizada en el estudio actual es grande y diversa y, por lo tanto, los resultados fueron sólidos y claros, lo que confirma que el acoplamiento virtual con bibliotecas grandes puede predecir mejor y, por lo tanto, superar a múltiples estudios que utilizan bibliotecas más pequeñas. Los compuestos utilizados en este estudio están disponibles gratuitamente en la biblioteca ZINC, que se está ampliando y se espera que crezca hasta la marca de mil millones en 1.El proceso de descubrir primero una ventaja y luego diseñarlo en un fármaco sigue siendo un desafío, pero una biblioteca más grande proporcionará acceso a compuestos químicos más nuevos que pueden dar lugar a hallazgos sorprendentes. Este estudio muestra in silico Modelado y acoplamiento computacional utilizando potentes bibliotecas como un enfoque prometedor para descubrir nuevos compuestos terapéuticos potenciales para diferentes enfermedades.
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{Puede leer el trabajo de investigación original haciendo clic en el enlace DOI que figura a continuación en la lista de fuentes citadas}
Fuentes)
1. Lyu J y col. 2019. Acoplamiento de biblioteca ultragrande para descubrir nuevos quimiotipos. Naturaleza.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Descubrimiento de moléculas para todo el mundo. J. Chem. Inf. Modelo.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
