Los investigadores han descubierto una forma de diseñar medicamentos eficaces dándole al compuesto una orientación 3D correcta, lo cual es importante para su actividad biológica.
El progreso en la atención médica depende de la comprensión de la biología de una enfermedad , el desarrollo de técnicas y medicamentos para un diagnóstico preciso y, finalmente, su tratamiento. Tras décadas de investigación, los científicos han logrado comprender los complejos mecanismos implicados en diversas enfermedades, lo que ha propiciado numerosos descubrimientos. Sin embargo, aún enfrentamos varios desafíos a la hora de encontrar y desarrollar un nuevo fármaco que ofrezca una alternativa terapéutica innovadora. Todavía carecemos de medicamentos o métodos para combatir muchas enfermedades. El proceso, desde el descubrimiento de un fármaco potencial hasta su desarrollo, no solo es complejo, prolongado y costoso, sino que, en ocasiones, incluso tras años de estudio, los resultados son decepcionantes y todo el esfuerzo resulta en vano.
El diseño de fármacos basado en la estructura es ahora un área prometedora donde se han logrado avances significativos en el desarrollo de nuevos medicamentos. Esto ha sido posible gracias a la enorme y creciente cantidad de información genómica, proteómica y estructural disponible para los seres humanos. Esta información ha permitido identificar nuevas dianas terapéuticas e investigar las interacciones entre los fármacos y sus dianas para el descubrimiento de nuevos fármacos. La cristalografía de rayos X y la bioinformática han proporcionado una gran cantidad de información estructural sobre las dianas farmacológicas . A pesar de este progreso, un desafío importante en el descubrimiento de fármacos es la capacidad de controlar la estructura tridimensional (3D) de las moléculas —los fármacos potenciales— con precisión milimétrica. Estas limitaciones representan un obstáculo importante para el descubrimiento de nuevos fármacos.
En un estudio publicado en Science , un equipo liderado por investigadores del Graduate Center de la City University of New York ha ideado un método que permite modificar la estructura tridimensional de las moléculas químicas de forma más rápida y fiable durante el proceso de descubrimiento de fármacos. El equipo se basa en el trabajo del premio Nobel Akira Suzuki, un químico que desarrolló reacciones de acoplamiento cruzado que demostraron la unión de dos átomos de carbono mediante catalizadores de paladio, y por el cual recibió el Premio Nobel. Su descubrimiento original permitió a los investigadores construir y sintetizar nuevos fármacos candidatos con mayor rapidez, pero se limitaba a la creación de moléculas planas bidimensionales. Estas nuevas moléculas se han utilizado con éxito en aplicaciones médicas e industriales, pero el método de Suzuki no permitía manipular la estructura tridimensional de una molécula durante el diseño y desarrollo de un nuevo fármaco.
La mayoría de los compuestos biológicos utilizados en el campo de la medicina son moléculas quirales, lo que significa que dos moléculas son imágenes especulares entre sí, aunque pueden tener la misma estructura 2D, como la mano derecha y la izquierda. Tales moléculas espejo tendrán diferentes efectos biológicos y respuestas en el cuerpo. Una imagen especular podría ser beneficiosa desde el punto de vista médico, mientras que la otra podría tener un efecto adverso. Un buen ejemplo de esto es la tragedia de la talidomida en las décadas de 1950 y 1960, cuando se prescribió el fármaco talidomida a mujeres embarazadas como sedante en forma de sus dos imágenes en el espejo, una imagen en el espejo fue útil pero la otra causó devastadores defectos de nacimiento en los bebés nacidos. a aquellas mujeres que consumieron la droga equivocada. Este escenario confiere importancia al control de la alineación de los átomos individuales que constituyen la estructura tridimensional de una molécula. Aunque las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki se utilizan de forma rutinaria en el descubrimiento de fármacos, la brecha aún no se ha llenado en la manipulación de la estructura 3D de las moléculas.
Este estudio tenía como objetivo lograr un control que ayudara a formar selectivamente las imágenes especulares de una molécula. Los investigadores diseñaron un método para orientar cuidadosamente las moléculas dentro de sus estructuras tridimensionales. Primero desarrollaron métodos estadísticos que predicen el resultado de un proceso químico. Luego, estos modelos se aplicaron para desarrollar condiciones adecuadas en las que se pudiera controlar la estructura molecular 3D. Durante la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio se añaden diferentes aditivos de fosfina que influyen en la geometría 3D final del producto de acoplamiento cruzado y comprender este proceso fue crucial. El objetivo final era preservar la orientación tridimensional de la molécula inicial o invertirla para producir su imagen especular. La metodología debería retener o invertir "selectivamente" la geometría de la molécula.
Esta técnica puede ayudar a los investigadores a crear bibliotecas de compuestos novedosos estructuralmente diversos y, al mismo tiempo, poder controlar la estructura o arquitectura 3D de estos compuestos. Esto permitirá el descubrimiento y el diseño más rápidos y eficientes de nuevos fármacos y medicinas. El descubrimiento y el diseño de fármacos basados en la estructura tiene un potencial sin explotar que puede utilizarse para descubrir nuevos fármacos. Una vez que se descubre un medicamento, todavía queda un largo camino por recorrer desde el laboratorio hasta los ensayos con animales y, finalmente, los ensayos clínicos en humanos solo después de los cuales el medicamento está disponible en el mercado. El estudio actual proporciona una base sólida y un punto de partida adecuado para el proceso de descubrimiento de fármacos.
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Fuentes)
Zhao S et al. 2018. Formación de enlaces C–C catalizada por Pd enantiodivergente mediante parametrización de ligandos. Science . https://doi.org/10.1126/science.aat2299
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