Efectos variables (positivos y negativos) de la nicotina en el cerebro

La nicotina tiene una amplia gama de efectos neurofisiológicos, no todos negativos, a pesar de la opinión popular que la considera una sustancia simplemente dañina. La nicotina tiene diversos efectos procognitivos e incluso se ha utilizado en terapia transdérmica para mejorar la atención, la memoria y la velocidad psicomotora en el deterioro cognitivo leve¹ ^. Además, se están investigando agonistas de los receptores nicotínicos para el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer² ^, lo que demuestra que los efectos de esta molécula son complejos, y no tan simplistas como se describen en los medios de comunicación.

La nicotina es un estimulante del sistema nervioso central ³ con efectos positivos y negativos en el cerebro (el juicio de positivo y negativo se define por los efectos en el comportamiento que se consideran socialmente productivos para el bienestar de los individuos, donde los efectos positivos subjetivos representan un mayor bienestar de los individuos en la sociedad). La nicotina afecta la señalización de varios neurotransmisores en el cerebro ⁴ , actuando principalmente a través de los receptores nicotínicos del neurotransmisor acetilcolina ⁵ y sus características adictivas surgen de su estimulación de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens ⁶ en la parte del cerebro conocida como prosencéfalo basal, lo que crea la experiencia subjetiva de placer (recompensa) que permite la creación de comportamientos adictivos ⁷ como fumar en cadena.

La nicotina es un agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh), que son ionotrópicos (el agonismo induce la apertura de ciertos canales iónicos) ⁸ . Este artículo excluirá los receptores que se encuentran en las uniones neuromusculares. La acetilcolina actúa como agonista de ambos tipos de receptores de acetilcolina: receptores nicotínicos y muscarínicos, que son metabotrópicos (el agonismo induce una serie de pasos metabólicos) ⁹ . La fuerza y ​​la eficacia de los agentes farmacológicos sobre los receptores son multifactoriales, incluyendo la afinidad de unión, la capacidad de causar un efecto agonista (como la inducción de la transcripción génica), el efecto sobre el receptor (algunos agonistas pueden causar la regulación negativa del receptor), la disociación del receptor, etcétera ¹⁰ . En el caso de la nicotina, generalmente se la considera al menos un agonista moderadamente fuerte del receptor nACh ¹¹ , porque a pesar de las enormes diferencias en la estructura química de la nicotina y la acetilcolina, ambas moléculas contienen una región con un catión de nitrógeno (nitrógeno cargado positivamente) y otra región aceptora de enlaces de hidrógeno ¹².

El receptor nACh está formado por 5 subunidades polipeptídicas y las mutaciones en las subunidades de la cadena polipeptídica que causan un agonismo limitado de los receptores nACh pueden causar diversas patologías neurológicas como epilepsia, retraso mental y déficits cognitivos ¹³ . En la enfermedad de Alzheimer, los receptores nACh están regulados a la baja ^{14 ,} los fumadores actuales se asocian con un riesgo reducido en un 60% de enfermedad de Parkinson ¹⁵ , los fármacos que aumentan el agonismo de nACh en el cerebro se utilizan para tratar la enfermedad de Alzheimer ¹⁶ (actualmente se están desarrollando agonistas de nACh para tratar el Alzheimer ¹⁷ ) y el hecho de que la nicotina sea un potenciador de la función cognitiva en dosis bajas a moderadas ¹⁸ subraya la importancia del agonismo del receptor nACh para una función cognitiva óptima.

Las principales preocupaciones de salud relacionadas con el tabaquismo son el cáncer y las enfermedades cardíacas ^19. Sin embargo, los riesgos de fumar no tienen por qué ser los mismos que los riesgos de ingerir nicotina sin tabaco, como a través de la vaporización de líquido de nicotina o la masticación de chicle de nicotina. La toxicidad cardiovascular del consumo de nicotina es significativamente menor que la del tabaquismo ^20. El uso de nicotina a corto y largo plazo tiende a no acelerar la deposición de placa arterial ²⁰ , pero aún puede ser un riesgo debido a los efectos vasoconstrictores de la nicotina ^20. Además, se ha probado la genotoxicidad (y por lo tanto, la carcinogenicidad) de la nicotina. Ciertos ensayos que evalúan la genotoxicidad de la nicotina muestran una posible carcinogenicidad a través de aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas a concentraciones de nicotina solo 2 a 3 veces mayores que las concentraciones de nicotina en suero de fumadores ²¹ . Sin embargo, un estudio sobre los efectos de la nicotina en los linfocitos humanos no mostró ningún efecto ²¹ pero esto puede ser anómalo considerando la disminución del daño al ADN causado por la nicotina cuando se co-incuba con un antagonista del receptor nACh ²¹ lo que sugiere que la causación del estrés oxidativo por la nicotina puede depender de la activación del propio receptor nACh ²¹.

El uso prolongado de nicotina puede causar desensibilización de los receptores nACh ²² ya que la acetilcolina endógena puede ser metabolizada por la enzima acetilcolinesterasa mientras que la nicotina no puede, lo que lleva a una unión prolongada del receptor ²² . En ratones expuestos a vapor que contenía nicotina durante 6 meses, el contenido de dopamina en la corteza frontal (CF) aumentó significativamente mientras que el contenido de dopamina en el cuerpo estriado (CEE) disminuyó significativamente ²³ . No hubo un efecto significativo en las concentraciones de serotonina ²³ . El glutamato (un neurotransmisor excitatorio) aumentó moderadamente tanto en la FC como en la STR y el GABA (un neurotransmisor inhibidor) disminuyó moderadamente en ambos ²³ . Como el GABA inhibe la liberación de dopamina mientras que el glutamato la potencia ²³ , la activación dopaminérgica significativa de la vía mesolímbica ²⁴ (asociada con la recompensa y el comportamiento ²⁵ ) y el efecto liberador de la nicotina sobre los opioides endógenos ²⁶ pueden explicar la alta adicción a la nicotina y el desarrollo de comportamientos adictivos. Por último, el aumento en la activación de los receptores de dopamina y nACh puede explicar las mejoras de la nicotina en la respuesta motora en pruebas de atención focalizada y sostenida, y memoria de reconocimiento ²⁷.

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