Efectos variables (positivos y negativos) de la nicotina en el cerebro

La nicotina tiene una amplia gama de efectos neurofisiológicos, no todos los cuales son negativos a pesar de la opinión popular de que la nicotina es una sustancia simplistamente dañina. La nicotina tiene varios efectos procognitivos e incluso se ha utilizado en terapia transdérmica para mejorar la atención, la memoria y la velocidad psicomotora en casos de deterioro cognitivo leve.¹. Además, se están investigando los agonistas del receptor nicotínico para el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer.² mostrando que los efectos de la molécula son complejos, no en blanco y negro como se describe en los medios.

Nicotina es un estimulante del sistema nervioso central³ con efectos positivos y negativos en el cerebro (el juicio de positivo y negativo definido por los efectos sobre el comportamiento que se consideran socialmente como productivos para el bienestar de los individuos, con efectos positivos subjetivos que representan un mayor bienestar de los individuos en la sociedad). La nicotina afecta la señalización de varios neurotransmisores en el cerebro.⁴, actuando principalmente a través de los receptores nicotínicos del neurotransmisor acetilcolina⁵ y sus características adictivas surgen de su estimulación de la liberación de dopamina en el núcleo accumbens⁶ en la parte del cerebro conocida como prosencéfalo basal que crea la experiencia subjetiva de placer (recompensa) permitiendo la creación de un comportamiento adictivo⁷ como fumar empedernido.

La nicotina es un agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nACh) que son ionotrópicos (el agonismo induce la apertura de ciertos canales iónicos).⁸. Este artículo excluirá los receptores que se encuentran en las uniones neuromusculares. La acetilcolina agoniza ambos tipos de receptores de acetilcolina: receptores nicotínicos y muscarínicos que son metabotrópicos (el agonismo induce una serie de pasos metabólicos)⁹. La fuerza y ​​la eficacia de los agentes farmacológicos sobre los receptores es multifactorial, incluida la afinidad de unión, la capacidad de causar un efecto agonista (como inducir la transcripción de genes), el efecto sobre el receptor (algunos agonistas pueden causar una regulación negativa del receptor), disociación del receptor, etc.¹⁰. En el caso de la nicotina, generalmente se considera al menos un agonista del receptor nACh moderadamente fuerte.¹¹, porque a pesar de las enormes diferencias en la estructura química de la nicotina y la acetilcolina, ambas moléculas contienen una región con un catión nitrógeno (nitrógeno cargado positivamente) y otra región aceptora de enlaces de hidrógeno.¹².

El receptor nACh está compuesto por 5 subunidades polipeptídicas y las mutaciones en las subunidades de la cadena polipeptídica que causan un agonismo limitado de los receptores nACh pueden causar diversas patologías neurológicas como epilepsia, retraso mental y déficits cognitivos.¹³. En la enfermedad de Alzheimer, los receptores nACh están regulados a la baja¹⁴actual los fumadores se asocian con un 60% menos de riesgo de enfermedad de Parkinson¹⁵, los fármacos que aumentan el agonismo de nACh en el cerebro se utilizan para tratar la enfermedad de Alzheimer¹⁶ (Actualmente se están desarrollando agonistas de nACh para tratar la enfermedad de Alzheimer¹⁷) y el hecho de que la nicotina es un potenciador de la función cognitiva en dosis bajas a moderadas.¹⁸ enfatiza la importancia del agonismo del receptor nACh para una función cognitiva óptima.

Las principales preocupaciones de salud relacionadas con el tabaquismo son el cáncer y las enfermedades cardíacas.¹⁹. Sin embargo, los riesgos de fumar no tienen por qué ser los mismos que los riesgos de ingerir nicotina sin tabaco, por ejemplo, mediante la vaporización del líquido de nicotina o la masticación de chicle de nicotina. La toxicidad cardiovascular del consumo de nicotina es significativamente menor que la del tabaquismo.²⁰. El uso de nicotina a corto y largo plazo tiende a no acelerar el depósito de placa arterial²⁰ pero aún puede ser un riesgo debido a los efectos vasoconstrictores de la nicotina²⁰. Además, se ha probado la genotoxicidad (por lo tanto, carcinogenicidad) de la nicotina. Ciertos ensayos que evalúan la genotoxicidad de la nicotina muestran carcinogenicidad potencial a través de aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas a concentraciones de nicotina solo 2 a 3 veces más altas que las concentraciones de nicotina en suero de fumadores.²¹. Sin embargo, un estudio de los efectos de la nicotina en los linfocitos humanos no mostró ningún efecto.²¹ pero esto puede ser anómalo considerando la disminución en el daño del ADN causado por la nicotina cuando se co-incuba con un antagonista del receptor nACh²¹ lo que sugiere que la causa del estrés oxidativo por la nicotina puede depender de la activación del propio receptor nACh²¹.

El uso prolongado de nicotina puede provocar la desensibilización de los receptores nACh²² ya que la acetilcolina endógena puede ser metabolizada por la enzima acetilcolinesterasa, mientras que la nicotina no puede, lo que conduce a una unión prolongada al receptor.²². En ratones expuestos a vapores que contienen nicotina durante 6 meses, el contenido de dopamina en la corteza frontal (FC) aumentó significativamente, mientras que el contenido de dopamina en el cuerpo estriado (STR) disminuyó significativamente.²³. No hubo un efecto significativo sobre las concentraciones de serotonina.²³. El glutamato (un neurotransmisor excitador) aumentó moderadamente tanto en FC como en STR y GABA (un neurotransmisor inhibidor disminuyó moderadamente en ambos²³. Como GABA inhibe la liberación de dopamina, mientras que el glutamato la mejora.²³, la activación dopaminérgica significativa de la vía mesolímbica²⁴ (asociado con recompensa y comportamiento²⁵) y el efecto liberador de la nicotina sobre los opioides endógenos.²⁶ puede explicar la alta adicción de la nicotina y el desarrollo de conductas adictivas. Por último, el aumento de la activación de los receptores de dopamina y nACh puede explicar las mejoras de la nicotina en la respuesta motora en las pruebas de atención enfocada y sostenida, y memoria de reconocimiento.²⁷.

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