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MM3122: Candidato principal para un nuevo fármaco antiviral contra COVID-19

TMPRSS2 es un importante objetivo farmacológico para desarrollar fármacos antivirales contra COVID-19. MM3122 es un candidato principal que ha mostrado resultados prometedores in vitro y en modelos animales.  

Hunt está listo para descubrir la novela. antivirulento drogas contra el COVID-19, enfermedad que ha causado estragos en los últimos 2 años y ha derribado las economías de varios países del mundo. El receptor ACE2 y las serina proteasas transmembrana tipo 2 (TMPRSS2) representan objetivos excelentes para el descubrimiento de fármacos, ya que ambos facilitan la entrada del virus en las células epiteliales del pulmón.1. El dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 los virus se adhieren al receptor ACE2 y la proteína TMPRSS2 ayuda a dividir la proteína de pico (S) del virus, iniciando así la entrada viral y también ayuda a escapar del sistema inmunitario2. Este artículo de revisión se centrará en el papel y la expresión de TMPRSS2 en la población humana y por qué se presenta como una diana terapéutica atractiva para el desarrollo de inhibidores y el desarrollo de MM3122.3, una novela droga que actúa como inhibidor de TMPRSS2. 

TMPRSS2 pertenece al miembro de la familia de las serina proteasas y es responsable de varios procesos patológicos y fisiológicos que tienen lugar en el cuerpo humano. TMPRSS2 escinde y activa la proteína Spike del SARS-CoV-2 durante la fusión de la membrana, lo que aumenta la entrada viral en las células huésped. Los estudios han relacionado las diferencias genéticas, las diferencias de género y los patrones de expresión de TMPRSS2 con la susceptibilidad y la gravedad de COVID-19 enfermedad. Se ha demostrado que la actividad de TMPRSS2 fue mayor en la población italiana que en las contrapartes de Asia oriental y Europa, lo que condujo a un mayor grado de mortalidad y gravedad de la enfermedad COVID-19 en Italia.4. Además, la expresión de TMPRSS2 aumenta con la edad, lo que hace que las personas mayores sean más vulnerables al COVID-19.5. Otro estudio mostró que los niveles más altos de testosterona están relacionados con una mayor expresión de TMPRSS21, lo que hace que la población masculina sea más vulnerable al COVID-19 en comparación con las mujeres del grupo de edad avanzada. La mayor expresión de TMPRSS2 se ha relacionado con el desarrollo del cáncer de próstata en los hombres.6

El desarrollo de MM3122 se basó en una estructura estructural racional. droga diseño. Pertenece a la clase de compuestos conocidos como cetobenzotiazoles, que son estructuralmente distintos y muestran una actividad mejorada sobre los inhibidores conocidos existentes, como Camostat y Nafamostat. MM3122 tenía un IC50 (concentración inhibidora media máxima) de 340 pM (picomolar) contra la proteína TMPRSS2 expresada de forma recombinante, y una EC50 de 74 nM en la inhibición de los efectos citopáticos inducidos por el virus SARS-CoV-2 en células Calu-33. Basado en estudios en ratones, MM3122 exhibe una excelente estabilidad metabólica y seguridad y tiene una vida media de 8.6 h en plasma y 7.5 h en el tejido pulmonar. Estas características, junto con su eficacia in vitro, hacen de MM3122 un candidato adecuado para más in vivo evaluación, lo que conduce a un fármaco prometedor para el tratamiento de COVID-19. 

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Referencias:   

  1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Susceptibilidad genética de COVID-19: una revisión sistemática de la evidencia actual. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8
  1. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mecanismos de entrada celular del SARS-CoV-2. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de mayo de 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117
  1. Mahoney M. et al 2021. Una nueva clase de inhibidores de TMPRSS2 bloquea de forma potente la entrada del virus SARS-CoV-2 y MERS-CoV y protege las células pulmonares epiteliales humanas. PNAS 26 de octubre de 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 
  1. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Papel de las variantes genéticas y la expresión genética en la susceptibilidad y gravedad de COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 
  1. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Diferencias de edad y género en las expresiones de ACE2 y TMPRSS2 en células epiteliales orales. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 
  1. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Una revisión sobre la expresión, las funciones patológicas y la inhibición de TMPRSS2, la serina proteasa responsable de la activación de la proteína espiga del SARS-CoV-2”, Scientifica, vol . 2021, ID de artículo 2706789, 9 páginas, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

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Soni Rajeev
Soni Rajeevhttps://www.RajeevSoni.org/
Dr. Rajeev Soni (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) tiene un Ph.D. en Biotecnología de la Universidad de Cambridge, Reino Unido y tiene 25 años de experiencia trabajando en todo el mundo en varios institutos y multinacionales como The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux y como investigador principal en el Laboratorio de Investigación Naval de EE. UU. en descubrimiento de fármacos, diagnóstico molecular, expresión de proteínas, fabricación biológica y desarrollo empresarial.

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