La proteína MPRSS2 es una diana farmacológica importante para el desarrollo de fármacos antivirales contra la COVID-19. MM3122 es un candidato principal que ha mostrado resultados prometedores in vitro y en modelos animales.
Se está investigando la búsqueda de nuevos fármacos antivirales contra la COVID-19, una enfermedad que ha causado estragos en los últimos dos años y ha afectado gravemente las economías de varios países del mundo. El receptor ACE2 y las serina proteasas transmembrana de tipo 2 (TMPRSS2) representan excelentes dianas para el descubrimiento de fármacos, ya que ambos facilitan la entrada del virus en las células epiteliales pulmonares 1 . El dominio de unión al receptor (RBD) del virus SARS-CoV-2 se une al receptor ACE2 y la proteína TMPRSS2 ayuda a escindir la proteína de la espícula (S) del virus, iniciando así la entrada viral y facilitando su evasión del sistema inmunitario 2 . Este artículo de revisión se centrará en la función y la expresión de TMPRSS2 en la población humana y en por qué se presenta como una diana terapéutica atractiva para el desarrollo de inhibidores y el desarrollo de MM3122 3 , un nuevo fármaco que actúa como inhibidor de TMPRSS2.
TMPRSS2 pertenece a la familia de las serina proteasas y es responsable de varios procesos patológicos y fisiológicos que tienen lugar en el cuerpo humano. TMPRSS2 escinde y activa la proteína Spike del SARS-CoV-2 durante la fusión de membranas, aumentando así la entrada del virus en las células huésped. Los estudios han relacionado las diferencias genéticas, las diferencias de género y los patrones de expresión de TMPRSS2 con la susceptibilidad y la gravedad de la enfermedad COVID-19 . Se ha demostrado que la actividad de TMPRSS2 fue mayor en la población italiana que en sus contrapartes de Asia Oriental y Europa, lo que conllevó un mayor grado de mortalidad y gravedad de la enfermedad COVID-19 en Italia 4. Además, la expresión de TMPRSS2 aumenta con la edad, lo que hace que las personas mayores sean más vulnerables a la COVID-19 5. Otro estudio mostró que los niveles más altos de testosterona están relacionados con una mayor expresión de TMPRSS2 1 , lo que hace que la población masculina sea más vulnerable a la COVID-19 en comparación con las mujeres del grupo de edad avanzada. La mayor expresión de TMPRSS2 se ha relacionado con el desarrollo del cáncer de próstata en hombres 6.
El desarrollo de MM3122 se basó en un diseño de fármacos racional basado en la estructura . Este pertenece a la clase de compuestos conocidos como cetobenzotiazoles, que son estructuralmente distintos y muestran una actividad mejorada en comparación con los inhibidores conocidos existentes, como Camostat y Nafamostat. MM3122 tuvo una CI50 ( concentración inhibitoria media máxima) de 340 pM (picomolar) contra la proteína TMPRSS2 expresada recombinantemente, y una CE50 de 74 nM en la inhibición de los efectos citopáticos inducidos por el virus SARS-CoV-2 en células Calu-3³ . Según estudios en ratones, MM3122 exhibe una excelente estabilidad metabólica y seguridad, y tiene una vida media de 8.6 h en plasma y 7.5 h en el tejido pulmonar. Estas características, junto con su eficacia in vitro, hacen de MM3122 un candidato adecuado para una evaluación in vivo posterior , lo que lo convierte en un fármaco prometedor para el tratamiento de la COVID-19.
***
Referencias:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M Figura XNUMX 2021. Susceptibilidad genética de COVID-19: una revisión sistemática de la evidencia actual. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C Figura XNUMX 2020. Mecanismos de entrada celular del SARS-CoV-2. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de mayo de 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. et al 2021. Una nueva clase de inhibidores de TMPRSS2 bloquea de forma potente la entrada del virus SARS-CoV-2 y MERS-CoV y protege las células pulmonares epiteliales humanas. PNAS 26 de octubre de 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Papel de las variantes genéticas y la expresión genética en la susceptibilidad y gravedad de COVID-19. Ann Lab Med 2021; 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Diferencias de edad y género en las expresiones de ACE2 y TMPRSS2 en células epiteliales orales. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Una revisión sobre la expresión, las funciones patológicas y la inhibición de TMPRSS2, la serina proteasa responsable de la activación de la proteína espiga del SARS-CoV-2”, Scientifica, vol . 2021, ID de artículo 2706789, 9 páginas, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
