MM3122: Candidato principal para un nuevo fármaco antiviral contra COVID-19

TMPRSS2 es un importante objetivo farmacológico para desarrollar fármacos antivirales contra COVID-19. MM3122 es un candidato principal que ha mostrado resultados prometedores in vitro y en modelos animales.  

Hunt está listo para descubrir la novela. antivirulento drogas contra el COVID-19, enfermedad que ha causado estragos en los últimos 2 años y ha derribado las economías de varios países del mundo. El receptor ACE2 y las serina proteasas transmembrana tipo 2 (TMPRSS2) representan objetivos excelentes para el descubrimiento de fármacos, ya que ambos facilitan la entrada del virus en las células epiteliales del pulmón.¹. El dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 los virus se adhieren al receptor ACE2 y la proteína TMPRSS2 ayuda a dividir la proteína de pico (S) del virus, iniciando así la entrada viral y también ayuda a escapar del sistema inmunitario². Este artículo de revisión se centrará en el papel y la expresión de TMPRSS2 en la población humana y por qué se presenta como una diana terapéutica atractiva para el desarrollo de inhibidores y el desarrollo de MM3122.³, una novela droga que actúa como inhibidor de TMPRSS2. 

TMPRSS2 pertenece al miembro de la familia de las serina proteasas y es responsable de varios procesos patológicos y fisiológicos que tienen lugar en el cuerpo humano. TMPRSS2 escinde y activa la proteína Spike del SARS-CoV-2 durante la fusión de la membrana, lo que aumenta la entrada viral en las células huésped. Los estudios han relacionado las diferencias genéticas, las diferencias de género y los patrones de expresión de TMPRSS2 con la susceptibilidad y la gravedad de COVID-19 enfermedad. Se ha demostrado que la actividad de TMPRSS2 fue mayor en la población italiana que en las contrapartes de Asia oriental y Europa, lo que condujo a un mayor grado de mortalidad y gravedad de la enfermedad COVID-19 en Italia.⁴. Además, la expresión de TMPRSS2 aumenta con la edad, lo que hace que las personas mayores sean más vulnerables al COVID-19.⁵. Otro estudio mostró que los niveles más altos de testosterona están relacionados con una mayor expresión de TMPRSS2¹, lo que hace que la población masculina sea más vulnerable al COVID-19 en comparación con las mujeres del grupo de edad avanzada. La mayor expresión de TMPRSS2 se ha relacionado con el desarrollo del cáncer de próstata en los hombres.⁶. 

El desarrollo de MM3122 se basó en una estructura estructural racional. droga diseño. Pertenece a la clase de compuestos conocidos como cetobenzotiazoles, que son estructuralmente distintos y muestran una actividad mejorada sobre los inhibidores conocidos existentes, como Camostat y Nafamostat. MM3122 tenía un IC₅₀ (concentración inhibidora media máxima) de 340 pM (picomolar) contra la proteína TMPRSS2 expresada de forma recombinante, y una EC₅₀ de 74 nM en la inhibición de los efectos citopáticos inducidos por el virus SARS-CoV-2 en células Calu-3³. Basado en estudios en ratones, MM3122 exhibe una excelente estabilidad metabólica y seguridad y tiene una vida media de 8.6 h en plasma y 7.5 h en el tejido pulmonar. Estas características, junto con su eficacia in vitro, hacen de MM3122 un candidato adecuado para más in vivo evaluación, lo que conduce a un fármaco prometedor para el tratamiento de COVID-19. 

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Referencias:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Susceptibilidad genética de COVID-19: una revisión sistemática de la evidencia actual. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mecanismos de entrada celular del SARS-CoV-2. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de mayo de 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Una nueva clase de inhibidores de TMPRSS2 bloquea de forma potente la entrada del virus SARS-CoV-2 y MERS-CoV y protege las células pulmonares epiteliales humanas. PNAS 26 de octubre de 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Papel de las variantes genéticas y la expresión genética en la susceptibilidad y gravedad de COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41: 129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Diferencias de edad y género en las expresiones de ACE2 y TMPRSS2 en células epiteliales orales. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Una revisión sobre la expresión, las funciones patológicas y la inhibición de TMPRSS2, la serina proteasa responsable de la activación de la proteína espiga del SARS-CoV-2”, Scientifica, vol . 2021, ID de artículo 2706789, 9 páginas, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

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