LZTFL1: Se identificó el gen COVID-19 de alto riesgo común en los asiáticos del sur

La expresión de LZTFL1 causa altos niveles de TMPRSS2, al inhibir la EMT (transición mesenquimal epitelial), una respuesta del desarrollo involucrada en la curación de heridas y la recuperación de la enfermedad. De manera similar a TMPRSS2, LZTFL1 representa un objetivo farmacológico potencial que puede utilizarse para desarrollar fármacos novedosos contra COVID-19. 

La enfermedad COVID-19 ha causado estragos entre millones de personas en todo el mundo, lo que ha provocado millones de muertes en todo el mundo y ha frenado por completo las economías de la mayoría de los países. Los estudios de investigación realizados en los últimos 2 años han dado lugar a avances significativos en la comprensión de la enfermedad que conducen a la identificación de objetivos farmacológicos para desarrollar una cura para COVID-19 y el desarrollo de vacunas eficaces para prevenir una mayor propagación de la enfermedad. Sin embargo, todavía estamos lejos de comprender completamente la enfermedad causada por el SARS-CoV-2 y es imperativo y en curso realizar más estudios para comprender mejor nuestro conocimiento del COVID-19. 

En un artículo de investigación publicado ayer en Nature Genetics, los investigadores identificaron el gen LZTFL1 (factor de transcripción de cremallera de leucina como 1) que puede estar implicado en causar la enfermedad grave de COVID-19 en personas de origen del sur de Asia. Esto fue posible mediante la realización de GWAS (estudios de asociación de todo el genoma) utilizando experimentos de laboratorio tanto computacionales como húmedos e identificó una región del cromosoma humano 3p21.31 que tiene la asociación más fuerte y confiere susceptibilidad a la infección con COVID-19.¹. La variación genética en los genes presentes en el locus 3p21.31 presenta un riesgo dos veces mayor de insuficiencia respiratoria por COVID-19.². Además, más del 60% de los individuos con ascendencia del sur de Asia (SAS) son portadores de variaciones genéticas en los genes de este locus cromosómico, en comparación con el 15% de los grupos de ascendencia europea (EUR). Esta puede ser una de las razones para explicar la alta susceptibilidad a las infecciones y la mayor tasa de mortalidad en esta población en países como el Reino Unido.^3,4. 

LZTFL1 es uno de esos genes asociados con el locus 3p21.31 y su expresión anormalmente alta causada por la interacción del potenciador rs1773054 con el promotor LZTFL1 tiene serias implicaciones en la enfermedad COVID-19, lo que hace que los individuos sean muy susceptibles y provoquen enfermedades de gran gravedad. El aumento de la expresión de LZTF1 inhibe la EMT (transición mesenquimal epitelial)⁵, una vía de desarrollo que es activada por la respuesta viral y juega un papel importante en la respuesta inmune innata y en la recuperación de una infección. La disminución de la expresión de LZTFL1 promueve EMT⁶ provocando la proliferación de células epiteliales para reparar tejidos dañados, superando así la enfermedad. En el contexto de la infección viral por SARS-CoV-2, EMT también conduce a la desregulación del receptor ACE2 y TMPRSS2 (serina proteasa de membrana de tipo 2) que inhibe la entrada viral en las células epiteliales pulmonares. Por el contrario, la inhibición de la EMT causada por niveles aumentados de LZTFL1 conduce a niveles aumentados de ACE2 y TMPRSS2, lo que promueve la entrada viral y causa la enfermedad grave de COVID-19. Se requieren más estudios para obtener más información sobre el papel y la interacción de la vía EMT con LZTFL1 en el contexto de causar enfermedad pulmonar. 

Recientemente, discutimos la importancia de TMPRSS2 como posible objetivo farmacológico y el desarrollo de MM3122, un nuevo fármaco candidato para el tratamiento de COVID-19.⁷. Una expresión más alta de LZTFL1 también causa niveles altos de TMPRSS2, al inhibir EMT⁸. De manera similar a TMPRSS2, LZTFL1 también representa un objetivo farmacológico potencial que puede utilizarse para desarrollar fármacos novedosos contra COVID-19.  

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Referencias: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Identificación de LZTFL1 como gen efector candidato en un locus de riesgo COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. y col. Estudio de asociación del genoma de COVID-19 grave con insuficiencia respiratoria. N. Engl. J. Med. 383, 1522-1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Diferencias étnicas en la mortalidad por COVID-19 durante las dos primeras oleadas de la pandemia de coronavirus: un estudio de cohorte a nivel nacional de 29 millones de adultos en Inglaterra. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW y col. Corrección de: COVID-19 en cuidados intensivos: epidemiología de la primera ola epidémica en Inglaterra, Gales e Irlanda del Norte. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Los fundamentos de la transición epitelio-mesenquimal. J. Clin. Invertir. 119, 1420-1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 suprime la tumorigénesis pulmonar manteniendo la diferenciación de las células epiteliales pulmonares. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Candidato principal para un nuevo fármaco antiviral para COVID-19. Europeo científico. Publicado el 1 de noviembre de 2021. Disponible online en https://www.scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Funciones supresoras de tumores del factor de transcripción tipo cremallera de leucina 1. Cáncer Res. 70, 2942-2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

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