Efectos de los andrógenos en el cerebro

Los andrógenos como la testosterona generalmente se consideran de manera simplista como la creación de agresión, impulsividad y comportamientos antisociales. Sin embargo, los andrógenos influyen en el comportamiento de una manera compleja que incluye la promoción de comportamientos pro y antisociales, con una tendencia conductual a aumentar el estatus social.¹. En un estudio que evaluó el efecto agudo de la testosterona en el comportamiento, el grupo de testosterona tenía más probabilidades de recompensar generosamente las buenas ofertas percibidas en una prueba, mientras que también era más severo al castigar las malas ofertas percibidas.¹. Además, se desconoce que existe evidencia que sugiere que los andrógenos séricos reducidos, como los observados en la progresión de la edad, son un factor de riesgo importante para las enfermedades neurodegenerativas, y que el efecto de la variante ε4 del gen ApoE en ratones (que disminuye la memoria y el aprendizaje espacial) se previene mediante la administración de andrógenos².

Andrógenos son hormonas esteroides que agonizan el receptor nuclear de andrógenos y provocan la transcripción de genes que provocan el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas³. Los andrógenos se forman de forma endógena a través de la esteroidogénesis, que es un proceso de varios pasos que convierte el colesterol en varias hormonas esteroides.⁴. Las hormonas esteroides endógenas notables con un agonismo significativo del receptor de andrógenos son la testosterona y su metabolito dihidrotestosterona.³. Otros andrógenos endógenos se consideran agonistas débiles y a menudo son precursores de la esteroidogénesis de la testosterona. La testosterona es un sustrato de la enzima aromatasa, a diferencia de la dihidrotestosterona, que se considera un andrógeno "puro", a través del cual se metaboliza en el potente estrógeno estradiol.⁵, por lo que este artículo intentará diferenciar los efectos androgénicos en el mamífero. cerebro de la señalización estrogénica indirecta del metabolismo de la testosterona.

Se sabe que el estradiol tiene efectos neuroprotectores y se está investigando como terapia para Alzheimerpero también se ha determinado que la señalización androgénica de andrógenos en concentraciones fisiológicas (sin metabolismo a estrógenos) también es neuroprotectora⁶. El efecto apoptótico inducido en neuronas humanas cultivadas se reduce cuando se co-cultivan con testosterona y un inhibidor de la aromatasa, y también cuando se co-cultivan con el andrógeno no aromatizable mibolerona.⁶, lo que sugiere que el metabolismo de la testosterona a estradiol no es necesario por sus efectos neuroprotectores. Además, cuando la testosterona se co-cultiva con un antiandrógeno (flutamida), ya no tiene efectos protectores sobre las neuronas humanas.⁶ lo que sugiere que la señalización androgénica puede ser neuroprotectora.

La administración de andrógenos en dosis altas (5 mg/kg, equivalente a 400 mg en un hombre adulto de 80 kg) (incluido propionato de testosterona y un éster no especificado de dihidrotestosterona) en ratas disminuye la dopamina en el hipotálamo y la amígdala, sin afectar la noradrenalina y la serotonina, y sin ningún efecto observado. en otro cerebro regiones⁷. Además, los andrógenos influyen en el comportamiento al afectar el sistema mesocorticolímbico.⁸. El sistema mesocorticolímbico está implicado en el aprendizaje de recompensas (y por lo tanto en la adicción), por lo que influye en el comportamiento⁹.

La administración de testosterona en el núcleo accumbens de las ratas provoca el condicionamiento de la ubicación debido a la asociación de la ubicación con la recompensa (de manera similar, esto también es un efecto de los fármacos liberadores de dopamina).⁸. Esta respuesta a los andrógenos se elimina cuando una dopamina D₁ y D₂ el antagonista del receptor se coadministra⁸, lo que sugiere la influencia de la testosterona en la señalización de la dopamina. A los polluelos jóvenes se les administró testosterona picoteando granos de color familiar y tuvieron más persistencia en la búsqueda de pareja, a diferencia de los pollos tratados con placebo, que mostraron más flexibilidad en su comportamiento.⁸. La testosterona parece inhibir la capacidad de cambiar la estrategia de respuesta cuando no es eficaz, respaldada por el efecto de disminución de la persistencia del tratamiento con antiandrógenos en los polluelos.⁸.

Las ratas gonadectomizadas tuvieron menos perseverancia en las tareas de acondicionamiento operante y mostraron un déficit en la memoria de trabajo en comparación con las ratas gonadectomizadas tratadas con testosterona⁸. Además, la reducción significativa del agonismo del receptor de andrógenos, como a través de los antiandrógenos, provoca reducciones en el funcionamiento ejecutivo, el control cognitivo, la atención y la capacidad visuoespacial, con una reducción simultánea de la materia gris en áreas de la corteza prefrontal.⁸. La densidad de la columna dendrítica aumenta en el sistema límbico de ratas tratadas con altas dosis de testosterona. En la corteza prefrontal medial, la dihidrotestosterona aumenta la formación de la columna dendrítica⁸, lo que sugiere la importancia de los andrógenos en el cerebro.

***

Referencias:

1. Dreher J., Dunne S., et al 2016. La testosterona causa conductas pro y antisociales Actas de la Academia Nacional de Ciencias (PNAS), octubre de 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113  

2. Jordan, CL y Doncarlos, L. (2008). Andrógenos en la salud y la enfermedad: una descripción general. Hormonas y comportamiento, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016  

3. Handelsman DJ. Fisiología, farmacología, uso y abuso de andrógenos. [Actualizado el 2020 de octubre de 5]. En: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., Editores. Endotexto [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc .; 2000-. Disponible de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/  

4. Enciclopedia de neurociencia, 2009. Esteroidogénesis. Disponible en línea en https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis 

5. Síntesis de fármacos más vendidos, 2016. Aromatasa. Disponible en línea en https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase 

6. Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Neuroprotección mediada por testosterona a través del receptor de andrógenos en neuronas primarias humanas. J Neurochem. Junio ​​de 2001; 77 (5): 1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x  

7. Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Acción de los esteroides androgénicos sobre los neurotransmisores cerebrales en ratas. Neuroendocrinología. 1979; 28 (6): 386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887  

8. Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Regulación androgénica del sistema mesocorticolímbico y función ejecutiva. Parte delantera. Endocrinol., 05 de junio de 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279  

9. Comisión Europea 2019. Resultados de la investigación de CORDIS en la UE - Sistema mesocorticolímbico: anatomía funcional, plasticidad sináptica evocada por fármacos y correlatos conductuales de la inhibición sináptica. Disponible en línea en https://cordis.europa.eu/project/id/322541 

***