Los andrógenos como la testosterona se suelen considerar de forma simplista como causantes de agresión, impulsividad y comportamientos antisociales. Sin embargo, los andrógenos influyen en el comportamiento de una manera compleja que incluye la promoción de comportamientos tanto prosociales como antisociales, con una tendencia conductual a aumentar el estatus social 1 . En un estudio que probó el efecto agudo de la testosterona en el comportamiento, el grupo de testosterona fue más propenso a recompensar generosamente las ofertas percibidas como buenas en una prueba, mientras que también fue más severo al castigar las ofertas percibidas como malas 1 . Además, se desconoce que existe evidencia que sugiere que la reducción de los andrógenos séricos, como la que se observa con la progresión de la edad, es un factor de riesgo importante para las enfermedades neurodegenerativas, y que el efecto de la variante ε4 del gen ApoE en ratones (que disminuye la memoria y el aprendizaje espacial) se previene mediante la administración de andrógenos 2.
Los andrógenos son hormonas esteroides que actúan como agonistas del receptor nuclear de andrógenos y provocan la transcripción de genes que causan el desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas³ . Los andrógenos se forman endógenamente mediante la esteroidogénesis, un proceso de múltiples pasos que convierte el colesterol en diversas hormonas esteroides⁴ . Las hormonas esteroides endógenas más destacadas con un agonismo significativo del receptor de andrógenos son la testosterona y su metabolito, la dihidrotestosterona³ . Otros andrógenos endógenos se consideran agonistas débiles y suelen ser precursores de la esteroidogénesis de la testosterona. La testosterona es un sustrato de la enzima aromatasa, a diferencia de la dihidrotestosterona, que se considera un andrógeno "puro", a través del cual se metaboliza al potente estrógeno estradiol⁵ . Por lo tanto, este artículo intentará diferenciar los efectos androgénicos en el cerebro de los mamíferos de la señalización estrogénica indirecta derivada del metabolismo de la testosterona.
Se sabe que el estradiol tiene efectos neuroprotectores y se está investigando como terapia para la enfermedad de Alzheimer , pero también se ha determinado que la señalización androgénica de los andrógenos en concentraciones fisiológicas (sin metabolismo a estrógenos) también es neuroprotectora 6. El efecto apoptótico inducido en neuronas humanas cultivadas se reduce cuando se cultivan conjuntamente con testosterona y un inhibidor de la aromatasa, y también cuando se cultivan conjuntamente con el andrógeno no aromatizable mibolerona 6 , lo que sugiere que el metabolismo de la testosterona a estradiol no es necesario para sus efectos neuroprotectores. Además, cuando la testosterona se cultiva conjuntamente con un antiandrógeno (flutamida), ya no tiene efectos protectores sobre las neuronas humanas 6, lo que sugiere que la señalización androgénica puede ser neuroprotectora.
La administración de andrógenos en dosis altas (5 mg/kg, equivalente a 400 mg en un hombre adulto de 80 kg) (incluidos el propionato de testosterona y un éster no especificado de dihidrotestosterona) en ratas disminuye la dopamina en el hipotálamo y la amígdala, sin afectar la norepinefrina y la serotonina, y sin efecto observado en otras regiones cerebrales 7 . Además, los andrógenos influyen en el comportamiento al afectar el sistema mesocorticolímbico 8 . El sistema mesocorticolímbico está implicado en el aprendizaje de recompensa (y por lo tanto en la adicción), por lo que influye en el comportamiento 9.
La administración de testosterona en el núcleo accumbens de ratas provoca un condicionamiento a la ubicación debido a la asociación de la ubicación con la recompensa (de manera similar, este es también un efecto de los fármacos liberadores de dopamina) 8 . Esta respuesta a los andrógenos se elimina cuando se coadministra un antagonista de los receptores de dopamina D 1 y D 2 8 , lo que sugiere la influencia de la testosterona en la señalización de la dopamina. Los polluelos machos jóvenes a los que se les administró testosterona picotearon granos de color familiar y tuvieron mayor persistencia en la búsqueda de pareja, a diferencia de los polluelos tratados con placebo, que mostraron mayor flexibilidad en el comportamiento 8 . La testosterona parece inhibir la capacidad de cambiar la estrategia de respuesta cuando no es efectiva, lo que se apoya en el efecto de disminución de la persistencia del tratamiento con antiandrógenos en los polluelos 8.
Las ratas gonadectomizadas mostraron menor perseverancia en tareas de condicionamiento operante y un déficit en la memoria de trabajo en comparación con las ratas gonadectomizadas tratadas con testosterona 8 . Además, la reducción significativa del agonismo del receptor de andrógenos, como a través de antiandrógenos, provoca reducciones en la función ejecutiva, el control cognitivo, la atención y la capacidad visuoespacial, con una reducción concurrente de la materia gris en áreas de la corteza prefrontal 8 . La densidad de espinas dendríticas aumenta en el sistema límbico de ratas tratadas con altas dosis de testosterona. En la corteza prefrontal medial, la dihidrotestosterona aumenta la formación de espinas dendríticas 8 , lo que sugiere la importancia de los andrógenos en el cerebro.
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Referencias:
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