Uso potencial de nuevas drogas dirigidas a GABA en el trastorno por consumo de alcohol

Uso de GABA_B (GABA tipo B), el agonista ADX71441, en ensayos preclínicos causó reducciones significativas en la ingesta de alcohol. La droga redujo en gran medida la motivación para beber y los comportamientos de búsqueda de alcohol.

El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor¹. GABA es uno de los neurotransmisores cuya señalización está influenciada por el alcohol² y es importante para la manifestación de los efectos fisiológicos del alcohol. Una exploración reciente de una novela GABA_B El modulador alostérico positivo del receptor (GABA tipo B) (una molécula que se une a un área en un receptor fuera del sitio activo para aumentar la capacidad de las moléculas para unirse al receptor y, por lo tanto, aumentar la activación del receptor) muestra ventajas prometedoras en el tratamiento alcohol trastorno por uso¹.

El GABA tipo A (GABA_A) El receptor también está involucrado en los efectos del alcohol en el sistema nervioso central (SNC) ya que el etanol aumenta la acción de GABA en GABA_A receptores³. Esto está respaldado por el hallazgo de que la benzodiazepina, flumazenil, que es un modulador alostérico negativo del GABA_A receptor (una molécula que se une a un área en un receptor fuera del sitio activo para disminuir la capacidad de las moléculas para unirse al receptor y, por lo tanto, disminuye la activación del receptor), revierte los efectos intoxicantes del etanol³. Además, el flumazenil también elimina el aumento de la agresión y la somnolencia que experimenta el alcohol.³ mostrando que el GABA_A El receptor también está muy involucrado en los efectos fisiológicos del alcohol y es un objetivo eficaz para bloquear los cambios de comportamiento inducidos por el etanol.

El papel del GABA_B receptor en el consumo de alcohol también se ha explorado, y un GABA_B El agonista del receptor baclofeno ha sido aprobado como tratamiento para el trastorno por consumo de alcohol en Francia¹. GABA_B Los agonistas de los receptores causan efectos anticonvulsivos y ansiolíticos, y el baclofeno se usa para tratar la espasticidad.¹. El baclofeno reduce la motivación de los roedores para autoadministrarse drogas adictivas, probablemente debido a su efecto observado de reducir la liberación de dopamina inducida por morfina, cocaína y nicotina en el núcleo accumbens¹ donde la liberación de dopamina provoca un refuerzo de conductas adictivas⁴. Sin embargo, a pesar de la GABA_B la capacidad del agonista baclofeno para ayudar a tratar el trastorno por consumo de alcohol¹, el baclofeno tiene varios efectos secundarios, como la sedación y el desarrollo de tolerancia, lo que sugiere que el GABA_B Los moduladores alostéricos positivos del receptor (PAM) pueden ameritar ensayos para buscar un fármaco con un mejor índice terapéutico.¹.

Una novela GABA_B PAM, ADX71441, en ensayos con roedores causó reducciones significativas en la ingesta de alcohol (hasta un 65% con la dosis más alta de 200 mg / kg)¹. La droga redujo en gran medida la motivación para beber y las conductas de búsqueda de alcohol.¹, lo que sugiere una inhibición de la respuesta de la dopamina inducida por el alcohol y, por lo tanto, una reducción de la adicción. ADX71441 también provocó una reducción significativa en la búsqueda de alcohol causada por entornos que predicen el alcohol y la exposición a un estrés, lo que sugiere un uso terapéutico para prevenir la recaída del trastorno por consumo de alcohol, ya que más del 50% de los pacientes recaen en solo 3 meses.¹. Los estudios preclínicos sugieren la superioridad de GABA_B PAM en términos de eficacia frente a los efectos secundarios. Esto justifica más investigación y pruebas para producir nuevos medicamentos para tratar el trastorno por consumo de alcohol.¹ , reduciendo así el abuso de alcohol que causa una enorme carga para la salud y el bienestar económico en todo el mundo.

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Referencias:  

1. Eric Augier, avances recientes en el potencial de moduladores alostéricos positivos de GABA_B Receptor para tratar el trastorno por consumo de alcohol, Alcohol y alcoholismo, Volumen 56, Número 2, marzo de 2021, páginas 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmisores en el alcoholismo: una revisión de estudios neurobiológicos y genéticos. Revista india de genética humana, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). El papel de los receptores GABAA en la mediación de los efectos del alcohol en el sistema nervioso central. Revista de psiquiatría y neurociencia: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Disponible en https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

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