Investigadores han logrado tratar con éxito la pérdida auditiva hereditaria en ratones utilizando una molécula pequeña de un fármaco, lo que genera esperanzas de nuevos tratamientos para la sordera.
La pérdida auditiva o sordera es causada por herencia genética en más del 50 por ciento de las personas. Es el defecto congénito más común que puede afectar a los bebés nonatos. Las afecciones genéticas hereditarias son responsables de la pérdida auditiva congénita y contribuyen a más del 50% de los casos de sordera en recién nacidos y lactantes. Esta pérdida auditiva afecta a los miembros de una familia, ya que una persona puede heredar uno o más genes mutados o un gen indeseable que causa esta pérdida. La pérdida auditiva hereditaria presente al nacer también se acompaña de otros problemas de salud , como problemas de visión y equilibrio, en al menos el 30 por ciento de los casos. Incluso cuando un descendiente no presenta un trastorno auditivo, puede heredar la mutación genética. Esto significa que la persona es portadora. Un portador de una mutación genética indeseada puede transmitirla a su descendencia, que podría experimentar pérdida auditiva. Esta sordera es, en gran medida, incurable.
En un estudio publicado en la revista Cell , científicos de la Universidad de Iowa y del Instituto Nacional de Sordera y Otros Trastornos de la Comunicación descubrieron por primera vez un fármaco de molécula pequeña capaz de preservar la audición en ratones que padecen sordera hereditaria progresiva. Los investigadores lograron restaurar parcialmente la audición en frecuencias sonoras bajas y, además, salvar algunas de las células ciliadas sensoriales del oído interno. Este estudio no solo ha esclarecido el mecanismo molecular exacto que subyace a este tipo particular de sordera genética (denominada DFNA27), sino que también propone un posible tratamiento farmacológico.
El estudio comenzó cuando los investigadores intentaron analizar la base genética de esta forma heredada de sordera hace una década. Examinaron la información genética de los miembros de una familia (denominada LMG2). La sordera era dominante en esta familia, es decir, portaban un gen dominante para la sordera y cualquier descendiente solo necesitaba heredar una única réplica del gen defectuoso de la madre o el padre para tener este tipo de sordera. En su investigación que abarcó casi una década, los investigadores localizaron la mutación que causó la sordera en una "región" llamada DFNA27. Esta región incluía alrededor de una docena de genes que, cuando se alteran, podrían provocar pérdida de audición, por lo que aún no se señaló la ubicación exacta de la mutación. Un conjunto posterior de estudios ayudó a señalar los ratones Restgene (factor de transcripción silenciador RE1) y los investigadores descubrieron que el gen Rest de los ratones se regula mediante un proceso poco común en las células sensoriales del oído y esto es extremadamente vital para la función auditiva de los mamíferos. Luego, los investigadores comenzaron a examinar la región DFNA27, ya que se vio que el gen Rest humano se encuentra solo en esta área. Una vez que se comprendió mejor la ubicación y función de Restgene, se realizaron más análisis para ver qué podría modular este gen y ayudar a mejorar la sordera.
A continuación, se manipuló el Restgene para crear el modelo de sordera en el que se podrían realizar experimentos. Se vio que las células ciliadas sensoriales se destruyeron dentro del oído interno de los ratones, dejándolos sordos. También se encontraron mutaciones similares en la familia LMG2. Cuando se invirtió la manipulación, la proteína REST se apagó y se activaron muchos genes, lo que provocó la reactivación de las células ciliadas sensoriales y ayudó a los ratones a escuchar mejor. Por tanto, la clave es la proteína REST codificada por el gen Rest. Esta proteína normalmente suprime los genes mediante un método llamado "desacetilación de histonas". Los investigadores utilizaron una pequeña molécula de un fármaco que podría "actuar como un interruptor" y podría bloquear este proceso de desacetilación de histonas y, por lo tanto, apagar la proteína REST. La desactivación del gen Rest permitió que se construyeran nuevas células ciliadas que, en última instancia, restauraron parcialmente la audición en ratones.
Este es un estudio importante y relevante para analizar los mecanismos internos que definen la sordera hereditaria. Si bien se realizó en ratones, las estrategias aquí descubiertas podrían utilizarse para ensayos en humanos . Constituye un excelente punto de partida para realizar estudios adicionales que demuestren la eficacia de fármacos basados en moléculas pequeñas en el tratamiento de la sordera DFNA27. Este estudio también podría extenderse a otros tipos de pérdida auditiva progresiva causada por genes hereditarios . Los hallazgos genéticos aportan información valiosa para descubrir nuevas vías que permitan diseñar posibles tratamientos para la pérdida auditiva en humanos. Además, en el futuro podrían utilizarse más moléculas pequeñas para tratar la sordera hereditaria.
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Fuentes)
Nakano Y et al 2018. Defectos en la regulación alternativa dependiente del empalme de REST causan sordera. Celular.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
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