Vacunas contra la malaria: ¿Influirá la nueva tecnología de vacunas de ADN en el curso futuro?

El desarrollo de una vacuna contra la malaria ha sido uno de los mayores desafíos antes de la ciencia. Mosquirix^TM , la OMS ha aprobado recientemente una vacuna contra la malaria. Aunque la eficacia de esta vacuna es de aproximadamente el 37%, este es un gran paso adelante, ya que es la primera vez que se presenta una vacuna contra la malaria. Entre las otras vacunas candidatas contra la malaria, las vacunas de ADN que utilizan adenovirus como vector de expresión, con posibilidad de proporcionar múltiples antígenos de la malaria, parecen tener un gran potencial, ya que la tecnología empleada ha demostrado recientemente su utilidad en el caso de Oxford / AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-2019) vacuna contra COVID-19.  

vacunas contra malaria han demostrado ser un desafío debido a la compleja historia de vida del parásito que exhibe diferentes etapas de desarrollo dentro del huésped, la expresión de una gran cantidad de proteínas diferentes en diferentes etapas, una intrincada interacción entre la biología del parásito y la inmunidad del huésped, junto con la falta de recursos adecuados y falta de cooperación global efectiva debido a la prevalencia de la enfermedad en la mayoría de los países del tercer mundo. 

Sin embargo, se han hecho algunos intentos para generar y desarrollar una vacuna eficaz contra esta terrible enfermedad. Todas estas se han clasificado como vacunas preeritrocíticas, ya que involucran la proteína esporozoíto y se dirigen al parásito antes de que ingrese a las células hepáticas. El primero en desarrollarse fue una radiación atenuada. Plasmodium falciparum vacuna contra esporozoitos (PfSPZ)¹ que proporcionaría protección contra P. falciparum infección en adultos sin malaria. Esto fue desarrollado por GSK y el Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) a mediados de la década de 1970, pero no vio la luz del día ya que no se demostró una eficacia significativa de la vacuna. Los ensayos recientes de fase 2 que se realizaron en 336 bebés de 5 a 12 meses para determinar la seguridad, tolerabilidad, inmunogenicidad y eficacia de la vacuna PfSPZ en bebés en un entorno de malaria de alta transmisión en el oeste de Kenia (NCT02687373)², también mostró resultados similares de que, aunque hubo un aumento dependiente de la dosis en las respuestas de anticuerpos a los 6 meses en los grupos de dosis más baja y más alta, las respuestas de las células T fueron indetectables en todos los grupos de dosis. Debido a la ausencia de una eficacia significativa de la vacuna, se decidió no continuar con esta vacuna en este grupo de edad. 

Otra vacuna desarrollada por GSK y WRAIR en 1984 es la vacuna RTS, S, llamada Mosquirix^TM que se dirige a la proteína esporozoíto y es la primera vacuna que se ha sometido a un ensayo de fase 3³ y el primero en ser evaluado en programas de inmunización de rutina en áreas endémicas de malaria. Los resultados de este ensayo muestran que entre los niños de 5 a 17 meses que recibieron 4 dosis de la vacuna RTS, S, la eficacia contra la malaria fue del 36% durante 4 años de seguimiento. El RTS, S contiene R, que se refiere a una región central de repetición, un único tetrapéptido repetido en tándem altamente conservado NANP, T se refiere a los epítopos de linfocitos T Th2R y Th3R. El péptido RT combinado se fusiona genéticamente al N-terminal del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), la región "S" (superficie). Este RTS luego se coexpresa en células de levadura para producir partículas similares a virus que muestran tanto la proteína de esporozoito (región de repetición R con T) como S en su superficie. Una segunda parte "S" se expresa como un HBsAg no fusionado que se fusiona espontáneamente con el componente RTS, de ahí el nombre RTS, S.  

Otra vacuna que se ha desarrollado contra la malaria es la vacuna DNA-Ad que utiliza humanos adenovirus para expresar la proteína del esporozoito y un antígeno (antígeno de membrana apical 1)⁴. Los ensayos de fase 2 se completaron en 82 participantes en un ensayo de etiqueta abierta no aleatorizado de fase 1-2 para evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de esta vacuna en adultos sanos sin experiencia previa al paludismo en los EE. UU. La inmunidad estéril más alta lograda contra la malaria después de la inmunización con esta vacuna de subunidad basada en adenovirus fue del 27%.  

En otro estudio, el adenovirus humano se cambió a adenovirus de chimpancé y otro antígeno, TRAP (proteína adhesiva relacionada con la trombospondina) se fusionó con la proteína de esporozoito y el antígeno de la membrana apical para mejorar la protección.⁵. La respuesta a la vacuna en esta vacuna de tres subunidades de antígeno fue del 25% en comparación con el –2% en la vacuna de dos subunidades en comparación.  

Los estudios anteriores sugieren que el uso de vacunas de múltiples subunidades basadas en adenovirus de ADN puede brindar una mejor protección (como se mencionó anteriormente) y también como es el caso en el estudio que se muestra con la reciente vacuna Oxford / AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019 contra COVID-19 que usa adenovirus modificado genéticamente como vector para expresar la proteína de pico como antígeno. Esta tecnología se puede aprovechar para expresar múltiples objetivos de proteínas para atacar el parásito de la malaria antes de que infecte las células del hígado. La vacuna aprobada por la OMS actualmente utiliza una tecnología diferente. Sin embargo, el tiempo dirá cuándo obtendremos una vacuna eficaz contra la malaria que pueda hacer frente a la carga de morbilidad de los países africanos y del sur de Asia para permitir que el mundo supere esta enfermedad mortal. 

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Referencias:

1. Clyde DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Inmunización del hombre contra el paludismo por P. falciparum inducido por esporozitas. Soy J Med Sci. 1973; 266 (3): 169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. Seguridad, inmunogenicidad y eficacia de la vacuna PfSPZ contra la malaria en bebés en el oeste de Kenia: un ensayo de fase 2, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Nat. Med. 27, 1636 – 1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. Vacuna RTS, S / AS01 (Mosquirix ™): una descripción general. Vacunas e inmunoterapias humanas. Volumen 16, 2020 - Número 3. Publicado en línea: 22 de octubre de 2019. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M., et al 2013. Codificación de la vacuna contra el paludismo con DNA Prime / Adenovirus Boost P. falciparum CSP y AMA1 inducen protección estéril asociada con inmunidad mediada por células. Más uno. Publicado: 14 de febrero de 2013. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S., Et al 2021. Un antígeno de tres Plasmodium falciparum DNA prime: el régimen de vacunación de refuerzo contra el paludismo con adenovirus es superior a un régimen de dos antígenos y protege contra la infección controlada del paludismo humano en adultos sanos que no han recibido el paludismo. Más uno. Publicado: 8 de septiembre de 2021. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

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