El estudio describe un mecanismo novedoso involucrado en la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y destaca que la proteína Mitofusina 2 tiene el potencial de ser un posible modelo de tratamiento.
La enfermedad del hígado graso no alcohólico es la afección hepática más común que afecta a personas que no beben alcohol o beben muy poco. Afecta al 25 por ciento de la población mundial y es bastante prevalente en los países desarrollados. La afección se caracteriza por la acumulación de grasa extra en las células hepáticas, lo que conduce a diferentes disfunciones hepáticas. Esta afección es difícil de diagnosticar en una etapa temprana. No existe un tratamiento disponible para la enfermedad del hígado graso no alcohólico y los médicos generalmente recomiendan perder peso. En una forma grave de esta enfermedad llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la acumulación de grasa se acompaña de inflamación, muerte celular y fibrosis.
Un estudio publicado en Cell el 2 de mayo de 2019 propone una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico . Los investigadores han identificado una proteína mitocondrial llamada Mitofusina 2, que podría ser uno de los factores que ofrecen protección contra esta afección. En su estudio, observaron que los niveles de la proteína Mitofusina 2 eran bajos en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), según se observó en sus biopsias hepáticas . Estos niveles bajos estaban presentes incluso en las primeras etapas de la EHNA, lo que indica que esta enfermedad se desarrolla cuando disminuye la proteína Mitofusina 2 en las células hepáticas. Un escenario similar se observó en las células hepáticas de un modelo murino de enfermedad del hígado graso no alcohólico . En los ratones, la disminución de los niveles de Mitofusina 2 fue responsable de la inflamación hepática, el metabolismo lipídico anormal, la fibrosis hepática y el cáncer de hígado.
En experimentos llevados a cabo en un modelo de ratón de NASH, los ratones se colocaron bajo una dieta de pienso durante 2 semanas y se inyectaron por vía intravenosa en ratones adenovirus que codifican la proteína Mitofusina 2. El virus se modificó específicamente para expresar artificialmente las proteínas. Los hígados de estos ratones se analizaron después de 1 semana. Los resultados mostraron que se observó que la condición de NASH mejoraba en ratones con una mejora significativa en el metabolismo de los lípidos.
Experimentos detallados revelaron que la proteína de membrana Mitofusina 2 se une directamente a la fosfatidilserina (PS) y facilita su transferencia, la cual se sintetiza principalmente en el retículo endoplasmático (RE). La Mitofusina 2 extrae la PS hacia las membranas, permitiendo su transferencia a las mitocondrias, donde se convierte en fosfatidiletanolamina (PE) para ser enviada al RE y sintetizar fosfatidilcolina. Una deficiencia de Mitofusina 2 reduce la transferencia de PS del RE a las mitocondrias, lo que altera el metabolismo lipídico. Esta transferencia defectuosa provoca estrés del RE y causa síntomas similares a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y cáncer. Se observó que la expresión de Mitofusina 2 hepática disminuye en el hígado humano durante la progresión de la esteatosis simple a la EHNA. El estudio describe una nueva función de la Mitofusina 2 en el mantenimiento del metabolismo de los fosfolípidos. La relación entre la Mitofusina 2 y los fosfolípidos es particularmente importante, ya que puede influir en las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas, así como en diversas funciones dependientes de la membrana. La reexpresión de la Mitofusina 2 en ratones con dieta estándar mejoró la enfermedad hepática.
El presente estudio describe un mecanismo novedoso, hasta ahora desconocido, para el desarrollo de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y destaca la proteína Mitofusina 2 como una posible nueva diana terapéutica para su tratamiento . Futuros estudios deberán centrarse en diversas estrategias que permitan aumentar los niveles de Mitofusina 2 sin causar efectos secundarios.
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Fuentes)
Hernández-Alvarez MI. et al. 2019. La deficiencia en la transferencia de fosfatidilserina entre el retículo endoplasmático y las mitocondrias causa enfermedad hepática. Cell, 177 (4). https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.010
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