Los experimentos en ratones muestran que la inyección de oligonucleótidos antisentido modificados con ácido nucleico con puentes de aminoácidos (amNA-ASO) en el cerebro es un enfoque potente y eficiente para atacar la proteína SNCA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Más de 10 millones de personas en todo el mundo padecen la enfermedad de Parkinson , un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el cerebro . Los síntomas incluyen temblores, rigidez muscular, lentitud de movimientos y pérdida de la postura. Se desconoce la causa exacta del Parkinson, y se cree que tanto la genética como los factores ambientales influyen significativamente. No existe un tratamiento que controle la aparición y la progresión de esta enfermedad . Los tratamientos disponibles solo ayudan a controlar los síntomas.
Una característica clave de la enfermedad de Parkinson es la presencia de cuerpos de Lewy: acumulaciones de sustancias dentro de las células cerebrales . En pacientes con Parkinson, los niveles elevados de una proteína natural y común llamada alfa-sinucleína (SNCA) se acumulan en estos cuerpos de Lewy formando cúmulos que no pueden descomponerse. Está comprobado que los niveles elevados de SNCA aumentan el riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson, ya que provocan disfunción y toxicidad. La SNCA es una terapia prometedora para el Parkinson.
En un estudio publicado el 21 de mayo en Scientific Reports , los científicos se propusieron atacar la alfa-sinucleína para un nuevo posible tratamiento del Parkinson mediante experimentos de terapia génica in vivo . Prevenir la expresión de esta proteína crucial podría retrasar la aparición o incluso modificar el curso de la enfermedad. El oligonucleótido antisentido (ASO) es una terapia génica potencial para atacar el gen SNCA. En este trabajo, los investigadores se propusieron mejorar la eficacia de los ASO para experimentos in vivo . Tras diseñar fragmentos cortos de ADN que son imágenes especulares de secciones del producto del gen de la alfa-sinucleína, los investigadores establecieron los fragmentos genéticos añadiendo puentes de amino mediante el uso de radicales amino para conectar las moléculas. Los fragmentos, ahora llamados oligonucleótidos antisentido modificados con ácido nucleico con puente de amino ( amNA-ASO ), presentan mayor estabilidad, menor toxicidad y mayor potencia para atacar el gen SNCA. Seleccionaron una secuencia de 15 nucleótidos (tras analizar alrededor de 50 variantes) que reduce con éxito los niveles de ARNm de alfa-sinucleína en un 81 %. El amNA-ASO fue capaz de unirse a su secuencia de ARNm correspondiente e impedir que la información genética se tradujera en la proteína alfa-sinucleína.
Probaron este amNA-ASO de 15 nucleótidos en un modelo murino de Parkinson, donde se administró con éxito al cerebro directamente mediante inyección intracerebroventricular, sin necesidad de transportadores químicos. Además, disminuyó la producción de α-sinucleína en los ratones, reduciendo así la gravedad de los síntomas de la enfermedad tras aproximadamente 27 días de administración. Una sola inyección fue suficiente. Se observaron resultados similares en cultivos celulares humanos en el laboratorio.
El estudio actual muestra que la terapia génica con alfa-sinucleína dirigida a amNA-ASO es una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y algunas otras formas de demencia. Este es el primer estudio que muestra la administración intracerebroventricular de ASO (mediante el uso de amNA-ASO) sin necesidad de un portador o conjugación para eliminar con éxito los niveles de SNCA y mejorar la función motora en un modelo animal de la enfermedad de Parkinson.
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{Puede leer el trabajo de investigación original haciendo clic en el enlace DOI que figura a continuación en la lista de fuentes citadas}
Fuentes)
Uehara T. et al. 2019. Oligonucleótidos antisentido modificados con ácido nucleico con puente amida (AmNA) dirigidos a la α-sinucleína como una nueva terapia para la enfermedad de Parkinson. Scientific Reports. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
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