Nuevas cepas de SARS-CoV-2 (el virus responsable de COVID-19): ¿Podría el enfoque de 'anticuerpos neutralizantes' ser una respuesta a la mutación rápida?

Han surgido varias cepas nuevas del virus desde que comenzó la pandemia. Se informaron nuevas variantes ya en febrero de 2020. Se dice que la variante actual que ha paralizado al Reino Unido esta Navidad es un 70% más infecciosa. En vista de las cepas emergentes, ¿varias vacunas que se están desarrollando en todo el mundo también serán lo suficientemente efectivas contra las nuevas variantes? El enfoque de 'anticuerpo neutralizante' dirigido al virus parece ofrecer una opción esperanzadora en este clima actual de incertidumbre. El estado es que ocho anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 se encuentran actualmente en ensayos clínicos, incluidos ensayos de 'combinaciones de anticuerpos' destinados a superar la posibilidad de que el virus desarrolle resistencia a un solo anticuerpo neutralizante mediante la acumulación de mutaciones espontáneas.

La SARS-CoV-2 virus responsable de COVID-19 pandemia pertenecen al género betacoronavirus en la familia de virus coronaviridae. Este virus tiene un genoma de ARN de sentido positivo, lo que significa que el ARN monocatenario actúa como ARN mensajero mientras se traduce directamente en proteínas virales en el huésped. El genoma del SARS-CoV-2 codifica cuatro proteínas estructurales {pico (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N)} y 16 proteínas no estructurales. Mientras que las proteínas estructurales juegan un papel en el reconocimiento del receptor en la célula huésped, la fusión de la membrana y la entrada viral subsiguiente; las proteínas no estructurales (NSP) juegan un papel crucial en funciones replicativas como la polimerización del ARN por la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp, NSP12). 

Significativamente, las polimerasas de virus de ARN no tienen actividad nucleasa de corrección de pruebas, lo que significa que no hay ningún mecanismo disponible para verificar los errores durante la transcripción o replicación. Por tanto, los virus de esta familia presentan tasas de variación o mutación extremadamente elevadas. Esto impulsa la variabilidad y evolución de su genoma, lo que les proporciona un nivel extremo de adaptabilidad y ayuda al virus a escapar de la inmunidad del huésped y a desarrollar resistencia contra las vacunas. ^(1,2,3). Obviamente, siempre ha sido la naturaleza de los virus de ARN, incluidos los coronavirus, sufrir mutaciones en su genoma a tasas extremadamente altas todo el tiempo debido a las razones mencionadas anteriormente. Estos errores de replicación que ayudan al virus a superar la presión de selección negativa conducen a la adaptación del virus. A la larga, más la tasa de error, más la adaptación. Todavía, COVID-19 es la primera pandemia de coronavirus documentada de la historia. Es la quinta pandemia documentada desde la gripe española de 1918; Las cuatro primeras pandemias documentadas fueron causadas por virus de la gripe. ⁽⁴⁾.  

Aparentemente, los coronavirus humanos han ido acumulando mutaciones y adaptándose en los últimos 50 años. Ha habido varias epidemias desde 1966, cuando se registró el primer episodio epidémico. La primera epidemia de coronavirus humanos letales tuvo lugar en 2002 en la provincia de Guangdong, China y fue causada por la variante SARS-CoV seguido de la epidemia de 2012 en Arabia Saudita por la variante MERS-CoV. El episodio actual causado por la variante del SARS-CoV-2 comenzó en diciembre de 2019 en Wuhan, China, y posteriormente se extendió por todo el mundo convirtiéndose en la primera pandemia de coronavirus que conduce a COVID-19 enfermedad. Ahora, hay varias subvariantes repartidas por diferentes continentes. El SARS-CoV-2 también ha mostrado transmisión entre especies entre humanos y animales y de regreso a humanos.⁽⁵⁾.

El desarrollo de la vacuna contra el coronavirus humano comenzó después de la epidemia de 2002. Se desarrollaron varias vacunas contra el SARS-CoV y el MERS-CoV y se sometieron a ensayos preclínicos, pero pocas se sometieron a ensayos en humanos. Ninguno de ellos recibió la aprobación de la FDA. ⁽⁶⁾. Estos esfuerzos resultaron útiles en el desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 mediante el uso de datos preclínicos existentes, incluidos los relacionados con el diseño de vacunas realizado durante el desarrollo de vacunas candidatas para el SARS-CoV y MERS-CoV. ⁽⁷⁾. En este momento, existen varias vacunas contra el SARS-CoV-2 en una etapa muy avanzada; pocos ya han sido aprobados como EUA (autorización de uso de emergencia). Aproximadamente medio millón de personas de alto riesgo en el Reino Unido ya han recibido Pfizer's vacuna de ARNm. Y aquí viene el informe de una nueva cepa (o subcepa) altamente infecciosa del SARS-CoV-2 en el Reino Unido en esta época navideña. Temporalmente llamada VUI-202012/01 o B117, esta variante tiene 17 mutaciones, incluida una en la proteína de pico. Más infeccioso no significa necesariamente que el virus se haya vuelto más peligroso para los humanos. Naturalmente, uno se pregunta si estas vacunas también serán lo suficientemente efectivas contra las nuevas variantes. Se argumenta que una sola mutación en el pico no debería hacer que las vacunas (dirigidas a la 'región del pico') sean ineficaces, pero a medida que las mutaciones se acumulan con el tiempo, las vacunas pueden necesitar un ajuste fino para adaptarse a la deriva antigénica. ^(8,9)

Enfoque de anticuerpos: puede ser imperativo un énfasis renovado en la neutralización de anticuerpos 

Es en este contexto que el 'enfoque de anticuerpos' (que implica 'anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 virus 'y' anticuerpos terapéuticos contra COVID-19hiperinflamación asociada ') gana importancia. Los anticuerpos neutralizantes contra el virus SARS-CoV-2 y sus variantes pueden servir como una herramienta de inmunidad pasiva "lista para usar".  

La anticuerpos neutralizantes se dirigen a los virus directamente en el host y pueden proporcionar una protección rápida, especialmente contra las variantes emergentes. Esta ruta aún no ha mostrado muchos avances, pero tiene el potencial de abordar el problema de la deriva antigénica y el posible desajuste de la vacuna que presenta el virus SARS-CoV-2 de rápida mutación y evolución. Al 28 de julio de 2020, se estaban sometiendo a evaluación clínica ocho anticuerpos neutralizantes contra el virus del SRAS-CoV-2 (a saber, LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 y SCTA01). De estos anticuerpos neutralizantes, LY-CoV555 es anticuerpo monoclonal (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 y CT-P59 son otros anticuerpos monoclonales que se están probando como anticuerpos neutralizantes. Los cócteles de anticuerpos pueden superar cualquier posible resistencia desarrollada contra un solo anticuerpo neutralizante, por lo tanto, cócteles como REGN-COV2, AZD7442 y COVI-SHIELD también se están sometiendo a ensayos clínicos. Sin embargo, las cepas también pueden desarrollar gradualmente resistencia a los cócteles. Además, puede haber riesgo de mejora dependiente de anticuerpos (ADE) debido a anticuerpos que solo se unen al virus y son incapaces de neutralizarlos, lo que empeora la progresión de la enfermedad ^(10,11). Se necesita una serie de trabajos de investigación innovadores para abordar estos problemas. 

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Artículo relacionado: COVID-19: Comienzan los ensayos de 'anticuerpos neutralizantes' en el Reino Unido

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Referencias: 

1. Elena S y Sanjuán R., 2005. Valor adaptativo de altas tasas de mutación de virus ARN: separando causas de consecuencias. Revista ASM de Virología. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. y Ziuzia-Graczyk I., 2018. Fidelidad de la replicación del ADN: una cuestión de corrección. Genética actual. 2018; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Los puntos calientes emergentes de la mutación del SARS-CoV-2 incluyen una nueva variante de la polimerasa de ARN dependiente de ARN. Revista de Medicina Traslacional volumen 18, Número de artículo: 179 (2020). Publicado: 22 de abril de 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. y Shih H., 2020. COVID-19: La primera pandemia de coronavirus documentada de la historia. Revista Biomédica. Volumen 43, Número 4, agosto de 2020, páginas 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Transmisión de SARS-CoV-2 en granjas de visones entre humanos y visones y de regreso a humanos. Science 10 de noviembre de 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Desarrollo de la vacuna contra el coronavirus: de SARS y MERS a COVID-19. Journal of Biomedical Science volumen 27, número de artículo: 104 (2020). Publicado: 20 de diciembre de 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. Vacunas contra el SARS-CoV-2 en desarrollo. Nature volumen 586, páginas 516–527 (2020). Publicado: 23 de septiembre de 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Surgimiento de variantes de deriva que pueden afectar el desarrollo de la vacuna COVID-19 y el tratamiento con anticuerpos. Patógenos 2020, 9 (5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. News Briefing. Covid-19: se identifica una nueva variante de coronavirus en el Reino Unido. Publicado el 16 de diciembre de 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. La fructífera tubería de anticuerpos neutralizantes brinda esperanza para derrotar al SARS-Cov-2. Tendencias en Ciencias Farmacológicas. Volumen 41, Número 11, noviembre de 2020, páginas 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anticuerpos monoclonales neutralizantes anti-SARS-CoV-2: canalización clínica. mAbs Volumen 12, 2020 - Número 1. Publicado en línea: 15 de diciembre de 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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