2-desoxi-D-glucosa (2-DG): un fármaco anti-COVID-19 potencialmente adecuado

2-desoxi-DLa glucosa (2-DG), un análogo de la glucosa que inhibe la glucólisis, ha recibido recientemente una autorización de uso de emergencia (EUA) en la India para el tratamiento de pacientes con COVID-19 de moderada a grave. La molécula ha sido ampliamente investigada y utilizada en ensayos clínicos por sus propiedades anticancerígenas. Además de su uso como agente anticanceroso, se ha demostrado que 2-DG también tiene propiedades antiinflamatorias. Se planteó la hipótesis de que 2-DG podría usarse para tratar la inflamación pulmonar grave causada por el virus CoV-2 del SARS según los datos de la exploración PET sobre la acumulación de 18FDG (un análogo del radiotrazador 2-DG) en los pulmones inflamados de pacientes con COVID-19. Recientemente, el regulador indio ha otorgado una autorización de uso de emergencia basada en un ensayo de fase 2 (datos no disponibles en el dominio público). El uso de 2-DG tiene implicaciones significativas en términos de mejorar el acceso a la medicación anti-COVID-19 para entornos con recursos limitados, especialmente dado que es poco probable que las vacunas y los medicamentos antivirales estén disponibles debido al alto costo y las restricciones de suministro para un gran proporción de la población mundial muy pronto. 

La molécula de glucosa ha sido seleccionada por la naturaleza como la principal fuente de energía para casi todas las células vivas desde tiempos inmemoriales y contiene elementos necesarios para el crecimiento y la multiplicación celular. Todas estas células vivas se someten al metabolismo de la glucosa (glucólisis) que se potencia en enfermedades como el cáncer, infecciones virales, morbilidades relacionadas con la edad, enfermedades neuronales como la epilepsia y otras. Esto hace un caso pertinente para un análogo de la glucosa, conocido como 2-desoxi-D-glucosa (2-DG) para ser utilizado como una molécula de interferencia para bloquear el metabolismo de la glucosa.  

2-DG ha estado circulando durante las últimas 6 décadas. La investigación realizada en los años 1958-60 mostró que 2-DG tiene un efecto inhibidor no solo sobre la glucólisis.¹ y sobre tumores sólidos y trasplantables en ratones² pero también tuvo un efecto beneficioso en los pacientes con cáncer³. Desde entonces, se ha llevado a cabo una gran cantidad de investigaciones utilizando 2-DG para la prevención del cáncer y la formación de tumores.^4-7, incluidos numerosos ensayos clínicos. Sin embargo, la molécula de 2-DG no ha visto la luz del día en términos de convertirse en un fármaco aprobado por las autoridades reguladoras. 

2-DG no solo inhibe la glucólisis como análogo de la glucosa, sino que también actúa como análogo de la manosa al interferir con la glucosilación ligada a N. Esto da como resultado proteínas mal plegadas que conducen a estrés ER. Esto permite utilizar 2-DG contra cánceres que crecen en condiciones normóxicas e hipóxicas.⁸. Además, se ha demostrado que 2-DG induce autofagia y apoptosis en varios tipos de células tumorales.^{9, 10}. 2-DG también juega un papel en la inhibición de la replicación viral en el caso del herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) al interferir con la replicación del genoma y prevenir la producción de viriones.⁷. Con respecto a su función anticancerígena, se ha demostrado que 2-DG inhibe la angiogénesis y la metástasis. Curiosamente, 2-DG juega un papel importante en la activación del sistema inmunológico. Dado que la glicosilación juega un papel importante en el reconocimiento de antígenos por parte del sistema inmunológico y el hecho de que 2-DG inhibe la glicosilación ligada a N, puede modular la antigenicidad de las células tumorales. Se demostró que 2-DG mejora la respuesta antitumoral inducida por etopósido al aumentar el reclutamiento de células T citotóxicas CD8 en los sitios del tumor^{11, 12}. 2-DG también redujo el estrés oxidativo impulsado por LPS y el daño capilar en los pulmones, así como la reducción de citocinas inflamatorias¹³. Se han realizado varios ensayos clínicos utilizando 2-DG como agente anticanceroso solo y en combinación con otros medicamentos y la dosis segura se ha reducido a 63 mg / kg. Más allá de esta dosis, se observaron efectos secundarios cardíacos como la prolongación del intervalo QT. Se observó que la infusión intravenosa continua produjo mejores resultados con respecto a la eficacia y menores efectos secundarios en comparación con 2-DG administrado por vía oral. 

La propiedad de 2-DG para inhibir la glucólisis y, posteriormente, la replicación viral, como se mencionó anteriormente, junto con el hecho de que las células inmunes (monocitos y macrófagos) en los pulmones se vuelven altamente glucolíticas durante la enfermedad COVID-19.^{14, 15}, ha sido aprovechado por varios grupos para combatir la replicación de CoV-2 del SARS como adyuvante con radioterapia de dosis baja.¹⁶ o 2-DG por sí solo^{17, 18}. 2-DG solo se ha utilizado en dos ensayos clínicos^{17, 18}, patrocinado por los laboratorios del Dr. Reddy e INMAS, DRDO, Nueva Delhi. Se eligió 2-DG para los ensayos en función de su potencial de inhibición in vitro frente al SARS CoV-2. Uno de los ensayos fue un ensayo de fase II en el que se administró una dosis total de 63 mg / kg / día (45 mg / kg / día por la mañana y 18 mg / kg / día por la noche) por vía oral durante un total de 28 días a 110 asignaturas¹⁷. Utilizando un radiotrazador, 18FDG (fludesoxiglucosa) con PET (tomografía por emisión de positrones) mostró acumulación de 18FDG radiomarcado en los pulmones inflamados de pacientes afectados por COVID-19. Esto podría deberse a la alta actividad metabólica observada en los pulmones debido a la infección por SARS CoV-2 y la acumulación preferencial de 2-DG puede conducir a la inhibición de la glucólisis, que a su vez puede conducir a la inhibición de la replicación viral. Este estudio se completó en septiembre de 2020. En enero de 2021 se inició otro ensayo de fase III en el que se administrará por vía oral una dosis de 90 mg / kg / día (45 mg / kg / día por la mañana y 45 mg / kg / día por la noche). por un total de 10 días a 220 sujetos¹⁸. Se espera que esta prueba se complete en septiembre de 2021. 

Sin embargo, el regulador indio ha autorizado el uso de 2-DG de emergencia para su uso en pacientes con COVID-19 de moderado a grave. Si los ensayos clínicos cumplen con los niveles mínimos requeridos de datos de seguridad y eficacia, entonces 2-DG podría verse aprobado como un fármaco utilizado para pacientes con COVID-19 de moderado a grave. 

¿Podría el 2-DG, una vez aprobado como medicamento, convertirse en un sustituto de los medicamentos antivirales que se están utilizando recientemente para COVID-19? Puede o no, porque los medicamentos antivirales son específicos del virus al que se dirige y tienen un efecto mínimo en las células que de otro modo estarían sanas. Por otro lado, el 2-DG puede tener poco efecto sobre las células sanas debido a su modo de acción. Sin embargo, el 2-DG es más rentable en comparación con los medicamentos antivirales. Esto tiene implicaciones importantes en términos de mejorar el acceso a los medicamentos contra la COVID-19 en entornos con recursos limitados, especialmente teniendo en cuenta el hecho de que vacunas y antivirulento Es poco probable que los medicamentos estén disponibles muy pronto debido al alto costo y las limitaciones de suministro para una gran proporción de la población mundial. 

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DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

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Referencias:  

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