Varios estudios indican que la activación del inflamasoma NLRP3 es responsable del síndrome de dificultad respiratoria aguda y / o lesión pulmonar aguda (ARDS / ALI) que se observa en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos que a menudo resultan en la muerte debido a insuficiencia orgánica múltiple. Esto sugiere que NLRP3 puede estar jugando un papel muy importante en el curso clínico. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de poner a prueba esta hipótesis para explorar NLRP3 como un posible objetivo farmacológico para combatir el COVID-19.
La enfermedad COVID-19 ha causado estragos en todo el mundo, afectando a millones de vidas y perturbando la economía mundial. Investigadores de diversos países trabajan contrarreloj para encontrar una cura que combata la COVID-19, de modo que las personas puedan recuperarse rápidamente y se pueda volver a la normalidad. Las principales estrategias que se están empleando actualmente incluyen el desarrollo de fármacos nuevos y la reutilización de fármacos existentes¹² basados en las dianas farmacológicas identificadas mediante el estudio de las interacciones virus-huésped, la focalización en proteínas virales para detener la multiplicación viral y el desarrollo de vacunas. Comprender la patología de la COVID-19 con mayor detalle, mediante el conocimiento de su mecanismo de acción, puede conducir a la identificación de nuevas dianas farmacológicas que puedan utilizarse para desarrollar fármacos nuevos y reutilizar fármacos existentes contra estas dianas.
Mientras que la mayoría (~80%) de los pacientes con COVID-19 desarrollan fiebre leve, tos, experimentan dolor muscular y se recuperan en un lapso de 14 a 38 días, los pacientes más gravemente enfermos y aquellos que no se recuperan desarrollan síndrome de dificultad respiratoria aguda y/o lesión pulmonar aguda (SDRA/LPA), lo que lleva a una falla multiorgánica que resulta en la muerte 3. La tormenta de citoquinas se ha implicado en el desarrollo de SDRA/LPA 4. Esta tormenta de citoquinas posiblemente se desencadena por la activación del inflamasoma NLRP3 (un complejo proteico multimérico que inicia respuestas inflamatorias al activarse por varios estímulos 5 ) por las proteínas del SARS-CoV-2 6-9 lo que implica a NLRP3 como un componente fisiopatológico importante en el desarrollo de SDRA/LPA 10-14 , que lleva a la insuficiencia respiratoria en los pacientes.
NLRP3 desempeña un papel importante en el sistema inmunitario innato. En condiciones fisiológicas normales, NLRP3 existe en un estado inactivo unido a proteínas específicas en el citoplasma. Tras su activación por estímulos, desencadena respuestas inflamatorias que, en última instancia, provocan la muerte de las células infectadas, las cuales son eliminadas del sistema, y NLRP3 vuelve a su estado inactivo. El inflamasoma NLRP3 también contribuye a la activación, agregación y formación de trombos plaquetarios in vitro 15. Sin embargo, en condiciones fisiopatológicas como la infección por COVID-19, se produce una activación desregulada de NLRP3 que causa una tormenta de citoquinas. La liberación de citoquinas proinflamatorias provoca la infiltración de los alvéolos pulmonares, lo que conduce a una inflamación pulmonar fulminante y la consiguiente insuficiencia respiratoria, pero también puede causar trombosis por la ruptura de placas en los vasos debido a la inflamación. La inflamación del músculo cardíaco se ha observado en una proporción sustancial de pacientes hospitalizados con COVID-19 16.
Además, se ha demostrado que el inflamasoma NLRP3, tras una estimulación específica, participa en la patogénesis de la infertilidad masculina mediante la inducción de citocinas inflamatorias en las células de Sertoli 17.
Por lo tanto, en vista de las funciones antes mencionadas, el inflamasoma NLRP3 parece desempeñar un papel muy significativo en la evolución clínica de los pacientes con COVID-19 grave. De ahí la necesidad urgente de poner a prueba esta hipótesis para explorar el inflamasoma NLRP3 como diana farmacológica para combatir la COVID-19. Esta hipótesis está siendo puesta a prueba por científicos griegos que han planificado un estudio de ensayo clínico aleatorizado llamado GRECCO-19 para investigar los efectos inhibidores de la colchicina sobre el inflamasoma NLRP3 18.
Además, los estudios sobre las funciones del inflamasoma NLRP3 también proporcionarán información adicional sobre la patología y la progresión de la enfermedad COVID-19. Esto ayudará a los médicos a manejar mejor a los pacientes, especialmente a aquellos con comorbilidades como enfermedades cardiovasculares y pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, los defectos relacionados con la edad en las células T y B causan una mayor expresión de citocinas, lo que lleva a respuestas proinflamatorias más prolongadas, que potencialmente conducen a un mal pronóstico clínico 16.
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Referencias:
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