ANUNCIO

Inflammasoma NLRP3: un nuevo objetivo farmacológico para el tratamiento de pacientes con COVID-19 gravemente enfermos

COVID-19Inflammasoma NLRP3: un nuevo objetivo farmacológico para el tratamiento de pacientes con COVID-19 gravemente enfermos

Varios estudios indican que la activación del inflamasoma NLRP3 es responsable del síndrome de dificultad respiratoria aguda y / o lesión pulmonar aguda (ARDS / ALI) que se observa en pacientes con COVID-19 gravemente enfermos que a menudo resultan en la muerte debido a insuficiencia orgánica múltiple. Esto sugiere que NLRP3 puede estar jugando un papel muy importante en el curso clínico. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de poner a prueba esta hipótesis para explorar NLRP3 como un posible objetivo farmacológico para combatir el COVID-19.

La enfermedad COVID-19 ha causado estragos en todo el mundo, afectando a millones de vidas y perturbando toda la economía mundial. Investigadores de varios países están trabajando contra el tiempo para encontrar una cura para combatir el COVID-19, de modo que las personas se puedan curar rápidamente y se pueda recuperar la normalidad. Las principales estrategias que se están explotando actualmente incluyen el desarrollo de fármacos nuevos y la reutilización de fármacos existentes.1,2 que se basan en los objetivos farmacológicos identificados mediante el estudio de las interacciones virales con el hospedador, dirigidas a las proteínas virales para detener la multiplicación viral y el desarrollo de vacunas. Comprender la patología de la enfermedad COVID-19 con más detalle al comprender su mecanismo de acción, puede conducir a la identificación de nuevos objetivos farmacológicos que se pueden usar para desarrollar nuevos y reutilizar los existentes. las drogas contra estos objetivos.

Si bien la mayoría (~ 80%) de los pacientes con enfermedad COVID-19 desarrollan fiebre leve, tos, experimentan dolor muscular y se recuperan en un lapso de 14 a 38 días, la mayoría severamente los pacientes enfermos y los que no se recuperan desarrollan el síndrome de dificultad respiratoria aguda y / o lesión pulmonar aguda (ARDS / ALI), lo que lleva a una insuficiencia orgánica múltiple que resulta en la muerte3. La tormenta de citocinas se ha implicado en el desarrollo de ARDS / ALI4. Esta tormenta de citocinas posiblemente se desencadena por la activación del inflamasoma NLRP3 (un complejo proteico multimérico que inicia respuestas inflamatorias tras la activación por diversos estímulos).5) por proteínas SARS-CoV-26-9 que implica a NLRP3 como un componente fisiopatológico importante en el desarrollo de ARDS / ALI10-14, que conduce a insuficiencia respiratoria en los pacientes.

NLRP3 juega un papel importante en el sistema inmunológico innato. En una condición fisiológica normal, NLRP3 existe en un estado inactivo unido por proteínas específicas en el citoplasma. Tras la activación por estímulos, desencadena respuestas inflamatorias que finalmente causan la muerte de las células infectadas que se eliminan del sistema, y ​​NLRP3 vuelve a su estado inactivo. El inflamasoma NLRP3 también contribuye a la activación, agregación y formación de trombos plaquetarios in vitro15. Sin embargo, en una afección fisiopatológica como la infección por COVID-19, se produce una activación desregulada de NLRP3 que provoca una tormenta de citocinas. La liberación de citocinas proinflamatorias provoca la infiltración de los alvéolos en los pulmones que conduce a una inflamación pulmonar fulminante y una insuficiencia respiratoria posterior, pero también puede causar trombosis al romper las placas en los vasos debido a la inflamación. La inflamación del músculo cardíaco se ha producido en una parte sustancial de los pacientes hospitalizados con COVID-19.16.

Además, se ha demostrado que el inflamasoma NLRP3, tras una estimulación específica, participa en la patogénesis de la infertilidad masculina a través de la inducción de citocinas inflamatorias en las células de Sertoli.17.

Por lo tanto, en vista de las funciones mencionadas anteriormente, el inflamasoma NLRP3 parece estar jugando un papel muy importante en el curso clínico de los pacientes con COVID-19 gravemente enfermos. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de poner a prueba esta hipótesis para explorar el inflamasoma NLRP3 como un objetivo farmacológico para combatir el COVID-19. Esta hipótesis está siendo probada por científicos griegos que han planeado un ensayo clínico aleatorizado llamado GRECCO-19 para investigar los efectos inhibidores de la colchicina en el inflamasoma NLRP3.18.

Además, los estudios sobre las funciones del inflamasoma NLRP3 también proporcionarán más información sobre la patología y la progresión de la enfermedad COVID-19. Esto ayudará a los médicos a manejar mejor a los pacientes, especialmente aquellos con comorbilidades como enfermedades cardiovasculares y pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada, los defectos relacionados con la edad en las células T y B provocan un aumento de la expresión de citocinas, lo que conduce a respuestas proinflamatorias más prolongadas, lo que puede conducir a un resultado clínico deficiente.16.

***

Referencias:

1. Soni R., 2020. Un enfoque novedoso para 'reutilizar' medicamentos existentes para COVID-19. Europeo científico. Publicado el 07 de mayo de 2020. Disponible online en https://www.scientificeuropean.co.uk/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-COVID-19 Consultado el 08 de mayo de 2020.

2. Soni R., 2020. Vacunas para COVID-19: Carrera contra el tiempo. Europeo científico. Publicado el 14 de abril de 2020. Disponible online en https://www.scientificeuropean.co.uk/vaccines-for-covid-19-race-against-time Consultado el 07 de mayo de 2020.

3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Actualización sobre las características epidemiológicas de la neumonía por coronavirus nuevo (COVID-19). Chinese Journal of Epidemiology, 2020,41: Publicación previa en línea. DOI:

4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Tormenta de citocinas y patogénesis de la enfermedad sepsis. Seminarios de Inmunopatología. Julio de 2017; 39 (5): 517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8

5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Avances recientes en los mecanismos de activación del inflamasoma NLRP3 y sus inhibidores. Muerte y enfermedad celular 10, número de artículo: 128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8

6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. La proteína coronavirus E del síndrome respiratorio agudo severo transporta iones de calcio y activa el inflamasoma NLRP3. Virología, 485 (2015), págs. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010

7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. El marco de lectura abierto 8b del SARS-Coronavirus desencadena las vías de estrés intracelular y activa los inflamasomas NLRP3. Descubrimiento de la muerte celular, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7

8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. La proteína ORF3a del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo activa el inflamasoma NLRP3 al promover la ubiquitinación de ASC dependiente de TRAF3. FASEB J, 33 (8) (2019), págs. 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R

9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Síndrome respiratorio agudo severo Coronavirus Viroporin 3a Activa el Inflammasoma NLRP3. Frontier Microbiology, 10 (enero) (2019), pág. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050

10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Papel crítico del inflamamasoma NLRP3 durante la lesión pulmonar aguda. J Immunol, 192 (12) (2014), págs. 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368

11. Li D, Ren W, et al, 2018. Regulación del inflamasoma NLRP3 y piroptosis de macrófagos por la vía de señalización p38 MAPK en un modelo de ratón de lesión pulmonar aguda. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), págs. 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427

12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. El inflamasoma NLRP3 es necesario para el desarrollo de hipoxemia en LPS / lesión pulmonar aguda por ventilación mecánica. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), págs. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC

13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Las citocinas reguladas por inflamación son mediadores críticos de la lesión pulmonar aguda. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), págs. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC

14. Academia de Ciencias de Bulgaria 2020. Noticias - Nuevas pruebas clínicas confirman la hipótesis de los científicos de BAS sobre el papel del inflamasoma NLRP3 en la patogenia de las complicaciones del COVID-19. Publicado el 29 de abril de 2020. Disponible online en http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Consultado el 06 de mayo de 2020.

15. Qiao J, Wu X y col. 2018. NLRP3 regula la integrina plaquetaria ΑIIbβ3 señalización exterior-interior, hemostasia y trombosis arterial. Haematologica Septiembre de 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700

16. Zhou F, Yu T y col. 2020. Curso clínico y factores de riesgo de mortalidad de pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 en Wuhan, China: un estudio de cohorte retrospectivo. Lancet (marzo de 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3

17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Las células de Sertoli tienen un inflamasoma NALP3 funcional que puede modular la autofagia y la producción de citocinas. Nature Scientific Reports volumen 6, número de artículo: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896

18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. El estudio griego sobre los efectos de la colchicina en la prevención de complicaciones de COVID-19 (estudio GRECCO-19): Justificación y diseño del estudio. ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04326790. Revista Helénica de Cardiología (en prensa). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002

***

Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Dr. Rajeev Soni (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) tiene un Ph.D. en Biotecnología de la Universidad de Cambridge, Reino Unido y tiene 25 años de experiencia trabajando en todo el mundo en varios institutos y multinacionales como The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux y como investigador principal en el Laboratorio de Investigación Naval de EE. UU. en descubrimiento de fármacos, diagnóstico molecular, expresión de proteínas, fabricación biológica y desarrollo empresarial.

Suscríbase a nuestro boletín

Para actualizarse con las últimas noticias, ofertas y anuncios especiales.

- Publicidad -

Artículos Populares

La disminución del sentido del olfato puede ser una señal temprana de deterioro de la salud entre los ancianos

Un estudio de cohorte de seguimiento a largo plazo muestra que la pérdida ...

Avión propulsado por 'viento iónico': un avión que no tiene parte móvil

Se ha diseñado un avión que no dependerá de...
- Publicidad -
99,770VentiladoresMe gusta
69,706SeguidoresSeguir
6,319SeguidoresSeguir
31SuscriptoresSuscríbete