Nuevas cepas de SARS-CoV-2 (el virus responsable de COVID-19): ¿Podría el enfoque de 'anticuerpos neutralizantes' ser una respuesta a la mutación rápida?

Several new strains of the virus have emerged since the pandemic began. New variants were reported as early as February 2020. The current variant that has brought the UK to standstill this Christmas is said to be 70% more infectious. In view of emerging strains, will several vaccines being developed worldwide still be effective enough against the new variants as well? ‘Neutralising Antibody’ approach targeting the virus seems to offer a hopeful option in this current climate of uncertainty. The status is that eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 are currently undergoing clinical trials, including trials of ‘antibody cocktails’ aimed at overcoming possibility of the virus developing resistance to a single neutralizing antibody by accumulating spontaneous mutations.

La SARS-CoV-2 virus responsable de COVID-19 pandemia pertenecen al género betacoronavirus en la familia de virus coronaviridae. Este virus tiene un genoma de ARN de sentido positivo, lo que significa que el ARN monocatenario actúa como ARN mensajero mientras se traduce directamente en proteínas virales en el huésped. El genoma del SARS-CoV-2 codifica cuatro proteínas estructurales {pico (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N)} y 16 proteínas no estructurales. Mientras que las proteínas estructurales juegan un papel en el reconocimiento del receptor en la célula huésped, la fusión de la membrana y la entrada viral subsiguiente; las proteínas no estructurales (NSP) juegan un papel crucial en funciones replicativas como la polimerización del ARN por la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp, NSP12). 

Significantly, RNA virus polymerases do not have proofreading nuclease activity, meaning there is no mechanism available to check for the errors during transcription or replication. Therefore, viruses of this family display extremely high rates of variation or mutation. This drives their genome variability and evolution thereby providing them extreme level of adaptability and helping the virus escape the immunity of the host and developing resistance against the vaccines ^(1,2,3). Obviamente, siempre ha sido la naturaleza de los virus de ARN, incluidos los coronavirus, sufrir mutaciones en su genoma a tasas extremadamente altas todo el tiempo debido a las razones mencionadas anteriormente. Estos errores de replicación que ayudan al virus a superar la presión de selección negativa conducen a la adaptación del virus. A la larga, más la tasa de error, más la adaptación. Todavía, COVID-19 es la primera pandemia de coronavirus documentada de la historia. Es la quinta pandemia documentada desde la gripe española de 1918; Las cuatro primeras pandemias documentadas fueron causadas por virus de la gripe. ⁽⁴⁾.  

Apparently, human coronaviruses have been building up mutations and adapting in the last 50 years. There have been several epidemics since 1966, when the first epidemic episode was recorded. The first lethal human coronavirus epidemic was in 2002 in Guangdong Province, China that was caused by the variante SARS-CoV seguido de la epidemia de 2012 en Arabia Saudita por la variante MERS-CoV. El episodio actual causado por la variante del SARS-CoV-2 comenzó en diciembre de 2019 en Wuhan, China, y posteriormente se extendió por todo el mundo convirtiéndose en la primera pandemia de coronavirus que conduce a COVID-19 enfermedad. Ahora, hay varias subvariantes repartidas por diferentes continentes. El SARS-CoV-2 también ha mostrado transmisión entre especies entre humanos y animales y de regreso a humanos.⁽⁵⁾.

The vaccine development against human coronavirus did start after 2002 epidemic. Several vaccines against SARS-CoV and MERS-CoV were developed and underwent preclinical trials but few entered human trials. None of them received FDA approval though ⁽⁶⁾. Estos esfuerzos resultaron útiles en el desarrollo de vacunas contra el SARS-CoV-2 mediante el uso de datos preclínicos existentes, incluidos los relacionados con el diseño de vacunas realizado durante el desarrollo de vacunas candidatas para el SARS-CoV y MERS-CoV. ⁽⁷⁾. En este momento, existen varias vacunas contra el SARS-CoV-2 en una etapa muy avanzada; pocos ya han sido aprobados como EUA (autorización de uso de emergencia). Aproximadamente medio millón de personas de alto riesgo en el Reino Unido ya han recibido Pfizer's vacuna de ARNm. And, here comes the report of newly emerged, highly infectious strain (or, sub-strain) of SARS-CoV-2 in the UK this Christmas time. Temporarily named VUI-202012/01 or B117, this variant has 17 mutations including one in spike protein. More infectious doesn’t necessarily mean that the virus has become more dangerous for humans. Naturally, one wonders if these vaccines will still be effective enough against the new variants as well. It is argued that a single mutation in the spike should not make vaccines (‘spike region’ targeting) vaccine ineffective but as the mutations accumulate over time, vaccines may need fine tuning to accommodate antigenic drift ^(8,9)

Enfoque de anticuerpos: puede ser imperativo un énfasis renovado en la neutralización de anticuerpos 

Es en este contexto que el 'enfoque de anticuerpos' (que implica 'anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 virus‘ and ‘therapeutic antibodies against COVID-19hiperinflamación asociada ') gana importancia. Los anticuerpos neutralizantes contra el virus SARS-CoV-2 y sus variantes pueden servir como una herramienta de inmunidad pasiva "lista para usar".  

La anticuerpos neutralizantes apuntar al virus directly in the host and can provide quick protection especially against any newly emerged variants. This route has not shown much progress yet but has the potential to address the problem of antigenic drift and possible vaccine mismatch presented by the fast-mutating and evolving SARS-CoV-2 virus. As on 28 July 2020, eight neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 virus (namely LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59, and SCTA01) were undergoing clinical evaluation. Of these neutralising antibodies, LY-CoV555 is anticuerpo monoclonal (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 y CT-P59 son otros anticuerpos monoclonales que se están probando como anticuerpos neutralizantes. Los cócteles de anticuerpos pueden superar cualquier posible resistencia desarrollada contra un solo anticuerpo neutralizante, por lo tanto, cócteles como REGN-COV2, AZD7442 y COVI-SHIELD también se están sometiendo a ensayos clínicos. Sin embargo, las cepas también pueden desarrollar gradualmente resistencia a los cócteles. Además, puede haber riesgo de mejora dependiente de anticuerpos (ADE) debido a anticuerpos that only bind to the virus and are incapable of neutralising them, thereby worsening disease progression ^(10,11). Se necesita una serie de trabajos de investigación innovadores para abordar estos problemas. 

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Artículo relacionado: COVID-19: Comienzan los ensayos de 'anticuerpos neutralizantes' en el Reino Unido

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Referencias: 

1. Elena S and Sanjuán R., 2005. Adaptive Value of High Mutation Rates of RNA Los virus: Separating Causes from Consequences. ASM Journal of Virology. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. y Ziuzia-Graczyk I., 2018. Fidelidad de la replicación del ADN: una cuestión de corrección. Genética actual. 2018; 64 (5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B., et al., 2020. Los puntos calientes emergentes de la mutación del SARS-CoV-2 incluyen una nueva variante de la polimerasa de ARN dependiente de ARN. Revista de Medicina Traslacional volumen 18, Número de artículo: 179 (2020). Publicado: 22 de abril de 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. y Shih H., 2020. COVID-19: La primera pandemia de coronavirus documentada de la historia. Revista Biomédica. Volumen 43, Número 4, agosto de 2020, páginas 328-333. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R., et al., 2020. Transmisión de SARS-CoV-2 en granjas de visones entre humanos y visones y de regreso a humanos. Science 10 de noviembre de 2020: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W., et al., 2020. Desarrollo de la vacuna contra el coronavirus: de SARS y MERS a COVID-19. Journal of Biomedical Science volumen 27, número de artículo: 104 (2020). Publicado: 20 de diciembre de 2020. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. Vacunas contra el SARS-CoV-2 en desarrollo. Nature volumen 586, páginas 516–527 (2020). Publicado: 23 de septiembre de 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D., et al., 2020. Surgimiento de variantes de deriva que pueden afectar el desarrollo de la vacuna COVID-19 y el tratamiento con anticuerpos. Patógenos 2020, 9 (5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. News Briefing. Covid-19: se identifica una nueva variante de coronavirus en el Reino Unido. Publicado el 16 de diciembre de 2020. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y., et al., 2020. La fructífera tubería de anticuerpos neutralizantes brinda esperanza para derrotar al SARS-Cov-2. Tendencias en Ciencias Farmacológicas. Volumen 41, Número 11, noviembre de 2020, páginas 815-829. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S., et al., 2020. Anticuerpos monoclonales neutralizantes anti-SARS-CoV-2: canalización clínica. mAbs Volumen 12, 2020 - Número 1. Publicado en línea: 15 de diciembre de 2020. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

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