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Molnupiravir: una píldora oral que cambia las reglas del juego para el tratamiento de COVID-19

COVID-19Molnupiravir: una píldora oral que cambia las reglas del juego para el tratamiento de COVID-19

Molnupiravir, un análogo nucleósido de la citidina, un fármaco que ha mostrado una excelente biodisponibilidad oral y resultados prometedores en los ensayos de fase 1 y fase 2, podría resultar ser una bala mágica que actúa como agente antiviral contra el SARS-CoV2 en humanos. Las principales ventajas de molnupiravir frente a los medicamentos antivirales inyectables existentes son que se puede tomar por vía oral y se ha demostrado que elimina el virus SARS-CoV2 en 24 horas en estudios preclínicos en hurones..

La pandemia de COVID-19 está demostrando ser engañosa e impredecible en todo el mundo. Mientras que países como el Reino Unido están reabriendo lentamente y relajando el bloqueo en vista de una incidencia muy reducida, la vecina Francia se enfrenta a una tercera ola y países como la India se enfrentan actualmente a la peor fase de la pandemia a pesar de toda la preparación y el desarrollo de capacidades en el pasado. un año. Aunque se han probado varias intervenciones terapéuticas contra COVID-19, como el uso de dexametasona y el uso de fármacos antivirales como favipravir y remdesivir para combatir la enfermedad, todavía se está buscando un tratamiento eficaz con 239 compuestos antivirales en desarrollo. dirigidas a diferentes fases del ciclo de vida viral1. Además, se están probando otras formas de evitar la entrada de virus en las células al interferir con su unión a la célula huésped. Esto se está logrando mediante el desarrollo de proteínas que se unen a las proteínas de los picos virales, evitando así su interacción con el receptor ACE 2 en la célula huésped o desarrollando señuelos del receptor ACE 2 que se unen a la proteína de pico del virus e inhiben su entrada en el huésped.  

Se han diseñado varios otros medicamentos para atacar las proteínas virales que se forman una vez que el virus ingresa a la célula huésped, se hace cargo de la maquinaria celular y comienza a producir sus propias proteínas para usarlas aún más para la replicación del genoma y eventualmente producir más partículas de virus. De las diversas proteínas, la proteína diana clave es la proteína dependiente de ARN. ARN polimerasa (RdRp) que copia el ARN. Los científicos han utilizado varios análogos de nucleósidos y nucleótidos para engañar al RdRp para que los incorpore al ARN viral, lo que eventualmente bloquea el RdRp y detiene la replicación viral. Se han utilizado varios de estos análogos, como favipiravir y triazavirina, ambos diseñados originalmente para combatir los virus de la gripe; ribavirina, utilizada para el virus respiratorio sincitial y la hepatitis C; galidesivir, para bloquear la replicación de los virus Ébola, Zika y fiebre amarilla; y remdesivir, originalmente utilizado contra el virus del Ébola. 

Aunque la vacunación brinda cierta esperanza en la forma de disminuir la gravedad de la enfermedad al contraer una infección, todavía no previene la propagación de la infección. Las personas aún pueden contraer la infección incluso después de una vacunación efectiva, lo cual es una razón suficiente para acelerar la búsqueda de agentes antivirales.1, tanto de amplio espectro como específicos (así como tenemos arsenal de antibióticos contra bacterias). De reciente mención es el medicamento llamado Molnupiravir, un análogo de nucleósido de la citidina, que se puede tomar por vía oral y se ha demostrado que combate la infección por coronavirus. Denison y sus colegas informaron que el molnupiravir redujo la replicación de múltiples coronavirus, incluido el SARS-CoV-2, en ratones.2. Se ha demostrado que reduce la replicación viral 100,000 veces en ratones diseñados para tener tejido pulmonar humano.3. En el caso de los hurones, el molnupiravir no solo redujo los síntomas, sino que también condujo a una transmisión cero del virus en 24 horas.4. Los autores de este estudio afirman que es la primera demostración de un fármaco disponible por vía oral que bloquea rápidamente la transmisión del SARS-CoV-2. De particular importancia fue que el tratamiento con molnupiravir evitó la transmisión del virus a los contactos directos no tratados a pesar de una proximidad directa prolongada de la fuente y los animales de contacto. Este bloqueo completo puede ayudar a prevenir una propagación exitosa de la SARS-CoV-2 virus. En otros estudios preclínicos en hámsteres, molnupiravir, en combinación con favipiravir, mostró una potencia combinada en la reducción de las cargas virales en lugar del tratamiento con molnupiravir y favipiravir solos.5.  

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, primero en humanos diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de molnupiravir después de la administración oral a voluntarios sanos en un total de 130 sujetos muestra que molnupiravir fue bien tolerado sin efectos significativos. eventos adversos6,7. Con base en estos hallazgos, se realizó un estudio de Fase 2 en 202 pacientes no hospitalizados y mostró una disminución más rápida del virus infeccioso entre las personas con enfermedad temprana. COVID-19 tratados con molnupiravir. Estos resultados son prometedores y si están respaldados por estudios adicionales de fase 2/38 que están en curso y los estudios de fase 3 a los que se les ha dado el visto bueno podrían tener implicaciones importantes en el tratamiento y la prevención de la transmisión del virus SARS-CoV-2, que continúa propagándose y evolucionando en la mayoría de los países del mundo. Si el molnupiravir muestra resultados prometedores en los ensayos mencionados anteriormente, justificaría una gran escala y métodos de producción eficaces para producirlo en grandes cantidades. Estudios recientes de Jamison y sus colegas han descrito un proceso enzimático de dos pasos sin cromatografía para producir molnupiravir a partir de citidina, el primer paso implica la acilación enzimática seguida de la transaminación para producir el producto farmacológico final.9. Esto será particularmente útil al ampliar el producto farmacéutico para uso comercial a fin de desarrollar un proceso rentable que permita la disponibilidad de medicamentos a un costo asequible para los países afectados, especialmente los países en desarrollo y subdesarrollados. 

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Referencias  

  1. Service R., 2021. Un llamado a las armas. Ciencia.  12 de marzo de 2021: Vol. 371, número 6534, págs. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 
  1. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL y col. Un antivírico de amplio espectro biodisponible por vía oral inhibe el SARS-CoV-2 en cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias humanas y múltiples coronavirus en ratones. Ciencia traslacional Medicamento. 29 Abril 2020: Vol. 12, Edición 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  
  1. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. EIDD-2 trata y previene eficazmente la infección por SARS-CoV-2801. Naturaleza 591, 451 – 457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 
  1. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK El análogo de ribonucleósido MK-4482 / EIDD-2801 administrado terapéuticamente bloquea la transmisión del SARS-CoV-2 en hurones. Nat Microbiol 6, 11 – 18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  
  1. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. El tratamiento combinado de molnupiravir y favipiravir da como resultado una marcada potenciación de la eficacia en un modelo de infección de hámster con SARS-CoV2 a través de una mayor frecuencia de mutaciones en el genoma viral. Preimpresión. BioRxiv. Publicado el 01 de marzo de 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 
  1. Pintor W., Holman W., et al 2021. Seguridad humana, tolerabilidad y farmacocinética de molnupiravir, un nuevo agente antivírico oral de amplio espectro con actividad contra el SARS-CoV-2. Agentes antimicrobianos y quimioterapia. Publicado en línea el 19 de abril de 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Un primer estudio en humanos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de EIDD-2801 después de la administración oral a voluntarios sanos. Patrocinador: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Disponible en línea en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Consultado el 20 de abril de 2021.  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Estudio clínico de fase 2/3, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de MK-4482 en adultos no hospitalizados con COVID-19. Patrocinador: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identificador: NCT04575597. Disponible en línea en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Acceso en 05 May 2021. 
  1. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Progreso hacia una síntesis a gran escala de molnupiravir (MK-4482, EIDD-2801) a partir de citidina. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Fecha de publicación: 8 de abril de 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

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Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Dr. Rajeev Soni (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) tiene un Ph.D. en Biotecnología de la Universidad de Cambridge, Reino Unido y tiene 25 años de experiencia trabajando en todo el mundo en varios institutos y multinacionales como The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux y como investigador principal en el Laboratorio de Investigación Naval de EE. UU. en descubrimiento de fármacos, diagnóstico molecular, expresión de proteínas, fabricación biológica y desarrollo empresarial.

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