microARN: nueva comprensión del mecanismo de acción en las infecciones virales y su importancia

Los microARN o, en resumen, miARN (que no deben confundirse con el ARNm o el ARN mensajero) se descubrieron en 1993 y se han estudiado ampliamente en las últimas dos décadas por su papel en la regulación de la expresión génica. Los miARN se expresan de forma diferencial en diversas células y tejidos corporales. Investigaciones recientes de los científicos de la Queen's University de Belfast han descubierto el papel mecanicista de los miARN en la regulación del sistema inmunológico cuando las células del cuerpo son desafiadas por virus. Estos hallazgos conducirán a una mejor comprensión de la enfermedad y su explotación como objetivos para el desarrollo terapéutico novedoso.  

Los microARN o miRNA han ganado popularidad en las últimas dos décadas por su papel en procesos postranscripcionales como la diferenciación, la homeostasis metabólica, la proliferación y la apoptosis ^(1-5) . Los miRNA son pequeñas secuencias de ARN monocatenario que no codifican ninguna proteína. Se derivan de precursores más grandes, que son ARN bicatenarios . La biogénesis del miRNA comienza en el núcleo de la célula e implica la generación de transcritos primarios de miRNA por la ARN polimerasa II, seguida del recorte del transcrito primario para liberar la horquilla de pre-miRNA por un complejo enzimático. El miRNA primario se exporta luego al citoplasma donde es procesado por DICER (un complejo proteico que escinde aún más el pre-miRNA), produciendo así el miRNA monocatenario maduro. El miRNA maduro se integra como parte del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) e induce el silenciamiento génico postranscripcional al unir el RISC a las regiones complementarias, que se encuentran dentro de las regiones 3' no traducidas (UTR), en los ARNm objetivo.

La historia comenzó en 1993 con el descubrimiento de los miRNAs en C. elegans por Lee y sus colegas ⁽⁶⁾ . Se observó que la proteína LIN-14 era regulada negativamente por otro gen transcrito llamado lin-4, y esta regulación negativa era necesaria para el desarrollo larvario de C. elegans en la progresión de la etapa L1 a la L2. El gen transcrito lin-4 resultó en la regulación negativa de la expresión de LIN-14 mediante la unión complementaria a la región 3'UTR del ARNm de lin-4 , con pocos cambios en los niveles de ARNm de lin-4. Inicialmente se pensó que este fenómeno era exclusivo y específico de C. elegans, hasta alrededor del año 2000, cuando se descubrieron en otras especies animales ⁽⁷⁾ . Desde entonces, ha habido una avalancha de artículos de investigación que describen el descubrimiento y la existencia de miRNAs tanto en plantas como en animales. Se han descubierto más de 25 000 miRNAs hasta la fecha y, para muchos, el papel exacto que desempeñan en la biología del organismo sigue siendo esquivo.

Los microARN ejercen sus efectos reprimiendo postranscripcionalmente los ARNm mediante la unión a sitios complementarios en las regiones 3' UTR del ARNm que controlan. Una complementariedad fuerte marca el ARNm para su degradación, mientras que una complementariedad débil no provoca cambios en los niveles de ARNm, pero sí inhibe la traducción. Aunque la función principal de los microARN es la represión transcripcional, también actúan como activadores en casos excepcionales ⁽⁸⁾ . Los microARN desempeñan un papel indispensable en el desarrollo del organismo al regular los genes y sus productos desde la etapa embrionaria hasta el desarrollo de órganos y sistemas orgánicos ^(9-11) . Además de su función en el mantenimiento de la homeostasis celular, los microARN también se han relacionado con diversas enfermedades como el cáncer ( donde actúan como activadores y represores de genes), los trastornos neurodegenerativos y las enfermedades cardiovasculares. Comprender y dilucidar su papel en diversas enfermedades puede conducir al descubrimiento de nuevos biomarcadores y, consecuentemente, a nuevos enfoques terapéuticos para la prevención de enfermedades. Los miRNA también desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y la patogénesis de las infecciones causadas por microorganismos como bacterias y virus, al regular los genes del sistema inmunitario para generar una respuesta eficaz a la enfermedad. En el caso de las infecciones virales, los interferones de tipo I (IFN alfa e IFN beta) se liberan como citocinas antivirales que, a su vez, modulan el sistema inmunitario para generar una respuesta de combate ⁽¹² ). La producción de interferones está estrictamente regulada tanto a nivel de transcripción como de traducción y desempeña un papel crucial en la determinación de la respuesta antiviral del huésped. Sin embargo, los virus han evolucionado lo suficiente como para engañar a las células del huésped y suprimir esta respuesta inmunitaria, lo que proporciona una ventaja al virus para su replicación y, por lo tanto, agrava los síntomas de la enfermedad ^{(12, 13)} . El control preciso de la interacción entre la producción de IFN por parte del huésped tras la infección viral y su supresión por el virus infectante determina la extensión y la duración de la enfermedad causada por dicho virus. Aunque el control transcripcional de la producción de IFN y los genes estimulados por IFN (ISG) relacionados está bien establecido ⁽¹⁴⁾ , el mecanismo de control traslacional aún ha permanecido esquivo ⁽¹⁵⁾.

Un estudio reciente realizado por investigadores de la Universidad McGill (Canadá) y la Universidad Queen's ( Belfast) proporciona una comprensión mecanicista del control traslacional de la producción de IFN , destacando el papel de la proteína 4EHP en la supresión de la producción de IFN-beta y la participación del miRNA miR-34a. La proteína 4EHP reduce la producción de IFN modulando el silenciamiento traslacional del ARNm de Ifnb1 inducido por miR-34a. La infección por virus de ARN y la inducción de IFN beta aumentan los niveles del miRNA miR-34a, lo que desencadena un bucle de retroalimentación negativa que reprime la expresión de IFN beta a través de 4EHP ⁽¹⁶⁾ . Este estudio es de gran importancia en el contexto de la actual pandemia de COVID-19 (una infección causada por un virus de ARN), ya que contribuirá a una mejor comprensión de la enfermedad y permitirá desarrollar nuevas estrategias para combatirla, modulando los niveles del miRNA miR-34a mediante activadores/inhibidores diseñados a medida y probándolos en ensayos clínicos para evaluar sus efectos en la respuesta al IFN. Se han publicado informes de ensayos clínicos que utilizan la terapia con IFN beta ⁽¹⁷⁾ y este estudio ayudará a desentrañar los mecanismos moleculares al destacar el papel del miRNA en la regulación intrínseca de la maquinaria de traducción del huésped para mantener un entorno homeostático.

Las futuras investigaciones sobre estos y otros miRNAs conocidos y emergentes , junto con la integración de estos hallazgos con datos genómicos, transcriptómicos y/o proteómicos, no solo mejorarán nuestra comprensión mecanicista de las interacciones celulares y las enfermedades, sino que también conducirán a nuevas terapias basadas en miRNA , al explotar los miRNAs como actimiros (utilizando miRNAs como activadores para reemplazar miRNAs que han sido mutados o eliminados) y antagomiros (utilizando miRNAs como antagonistas cuando hay una regulación positiva anormal de dicho ARNm) para enfermedades humanas y animales prevalentes y emergentes.

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Referencias  

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