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microARN: nueva comprensión del mecanismo de acción en las infecciones virales y su importancia

COVID-19microARN: nueva comprensión del mecanismo de acción en las infecciones virales y su importancia

Los microARN o, en resumen, miARN (que no deben confundirse con el ARNm o el ARN mensajero) se descubrieron en 1993 y se han estudiado ampliamente en las últimas dos décadas por su papel en la regulación de la expresión génica. Los miARN se expresan de forma diferencial en diversas células y tejidos corporales. Investigaciones recientes de los científicos de la Queen's University de Belfast han descubierto el papel mecanicista de los miARN en la regulación del sistema inmunológico cuando las células del cuerpo son desafiadas por virus. Estos hallazgos conducirán a una mejor comprensión de la enfermedad y su explotación como objetivos para el desarrollo terapéutico novedoso.  

Los microARN o miARN han ganado popularidad en las últimas dos décadas por su papel en los procesos postranscripcionales como la diferenciación, la homeostasis metabólica, la proliferación y la apoptosis. (1-5). Los miARN son pequeñas secuencias de ARN monocatenarias que no codifican ninguna proteína. Se derivan de precursores más grandes, que son ARN bicatenarios. La biogénesis de miARN comienza en el núcleo de la célula e implica la generación de transcripciones primarias de miARN por ARN polimerasa II seguida de recorte de la transcripción primaria para liberar la horquilla pre-miARN por un complejo enzimático. El miARN primario luego se exporta al citoplasma donde actúa sobre él DICER (un complejo proteico que escinde aún más el pre-miARN), produciendo así el miARN monocatenario maduro. El miARN maduro se integra como parte del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC) e induce el silenciamiento génico postranscripcional mediante la fijación de RISC a las regiones complementarias, que se encuentran dentro de las regiones 3 'no traducidas (UTR), en los ARNm diana. 

La historia comenzó en 1993 con el descubrimiento de miARN en C. elegans por Lee y sus colegas (6). Se observó que la proteína LIN-14 estaba regulada negativamente por otro gen transcrito llamado lin-4 y esta regulación negativa era necesaria para el desarrollo larvario en C. elegans en el progreso de la etapa L1 a L2. El lin-4 transcrito dio como resultado una regulación negativa de la expresión de LIN-14 mediante la unión complementaria a la región 3'UTR del ARNm de lin-4, con pequeños cambios en los niveles de ARNm de lin-4. Inicialmente se pensó que este fenómeno era exclusivo y específico de c. elegans, hasta aproximadamente el año 2000, cuando se descubrieron en otras especies animales (7). Desde entonces, ha habido una avalancha de artículos de investigación que describen el descubrimiento y la existencia de miARN tanto en plantas como en animales. Hasta ahora se han descubierto más de 25000 miARN y, para muchos, el papel exacto que desempeñan en la biología del organismo sigue siendo difícil de alcanzar. 

miARN ejercen sus efectos reprimiendo postranscripcionalmente los ARNm mediante la unión a sitios complementarios en las 3 'UTR del ARNm que controlan. Una complementariedad fuerte marca el ARNm para la degradación, mientras que una complementariedad débil no causa ningún cambio en los niveles de ARNm, pero causa la inhibición de la traducción. Aunque el papel principal de los miARN es la represión transcripcional, también actúan como activadores en casos raros. (8). Los miARN juegan un papel indispensable en el desarrollo del organismo regulando los genes y productos génicos desde el estado embrionario hasta el desarrollo de órganos y sistemas de órganos. (9-11). Además de su papel en el mantenimiento de la homeostasis celular, los miARN también se han implicado en diversas enfermedades como el cáncer (los miARN actúan como activadores y represores de genes), trastornos neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares. Comprender y dilucidar su papel en diversas enfermedades puede conducir al descubrimiento de nuevos biomarcadores con nuevos enfoques terapéuticos concomitantes para la prevención de enfermedades. Los miARN también juegan un papel crítico en el desarrollo y patogénesis de infecciones causadas por microorganismos como bacterias y virus al regular los genes del sistema inmunológico para montar una respuesta efectiva a la enfermedad. En caso de infecciones virales, los interferones de tipo I (IFN alfa e IFN beta) se liberan como citocinas antivirales que, a su vez, modulan el sistema inmunológico para montar una respuesta combativa. (12). La producción de interferones está estrictamente regulada tanto a nivel de transcripción como de traducción y juega un papel fundamental en la determinación de la respuesta antiviral por parte del huésped. Sin embargo, los virus han evolucionado lo suficiente como para engañar a las células huésped para que repriman esta respuesta inmune, proporcionando ventajas al virus para su replicación y agravando así los síntomas de la enfermedad. (12, 13). El estricto control de la interacción entre la producción de IFN por parte del huésped tras la infección viral y su supresión por el virus infectante determina la extensión y duración de la enfermedad causada por dicho virus en cuestión. Aunque el control transcripcional de la producción de IFN y los genes estimulados por IFN (ISG) relacionados está bien establecido (14), el mecanismo de control traslacional sigue siendo esquivo (15)

El reciente estudio realizado por investigadores de la Universidad McGill, Canadá y el Universidad de Queens, Belfast proporciona una comprensión mecanicista del control traslacional de IFN producción que destaca el papel de la proteína 4EHP en la supresión de la producción de IFN-beta y la participación de miARN, miR-34a. 4EHP regula negativamente la producción de IFN modulando el silenciamiento traduccional inducido por miR-34a del ARNm de Ifnb1. La infección con virus de ARN y la inducción de IFN beta aumentan los niveles de miARN miR-34a, lo que desencadena un bucle regulador de retroalimentación negativa que reprime la expresión de IFN beta a través de 4EHP. (16). Este estudio es de gran importancia a raíz de la actual pandemia provocada COVID-19 (una infección causada por un virus de ARN), ya que ayudará a comprender mejor la enfermedad y dará lugar a nuevas formas de tratar la infección al modular los niveles de miRNA miR-34a utilizando activadores / inhibidores de diseño y probándolos en ensayos clínicos para sus efectos sobre la respuesta al IFN. Ha habido informes de ensayos clínicos que utilizan terapia con IFN beta. (17) y este estudio ayudará a desentrañar los mecanismos moleculares al destacar el papel del miARN en la regulación intrínseca de la maquinaria de traducción del huésped para mantener un entorno homeostático. 

Las investigaciones e investigaciones futuras sobre tales y otros miARN conocidos y emergentes, junto con la integración de estos hallazgos con datos genómicos, transcriptómicos y / o proteómicos, no solo mejorarán nuestra comprensión mecanicista de las interacciones celulares y la enfermedad, sino que también conducirán a nuevos miARN. terapias basadas en la explotación de miARN como actímeros (utilizando miARN como activadores para el reemplazo de miARN que han sido mutados o eliminados) y antagomiros (utilizando miARN como antagonistas cuando existe una regulación al alza anormal de dicho ARNm) para enfermedades humanas y animales emergentes y prevalentes.  

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Referencias  

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  1. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Conservación de la secuencia y expresión temporal de let-7 ARN regulador heterocrónico. Nature 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 
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Rajeev Soni
Rajeev Sonihttps://www.RajeevSoni.org/
Dr. Rajeev Soni (ORCID ID: 0000-0001-7126-5864) tiene un Ph.D. en Biotecnología de la Universidad de Cambridge, Reino Unido y tiene 25 años de experiencia trabajando en todo el mundo en varios institutos y multinacionales como The Scripps Research Institute, Novartis, Novozymes, Ranbaxy, Biocon, Biomerieux y como investigador principal en el Laboratorio de Investigación Naval de EE. UU. en descubrimiento de fármacos, diagnóstico molecular, expresión de proteínas, fabricación biológica y desarrollo empresarial.

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