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¿Podrían el molnupiravir de Merck y el paxlovid de Pfizer, los dos nuevos medicamentos antivirales contra el COVID-19, acelerar el fin de la pandemia?

COVID-19¿Podrían el molnupiravir de Merck y el paxlovid de Pfizer, los dos nuevos medicamentos antivirales contra el COVID-19, acelerar el fin de la pandemia?

El molnupiravir, el primer fármaco oral del mundo (aprobado por MHRA, Reino Unido) contra el COVID-19 junto con los próximos fármacos como Paxlovid y la campaña de vacunación sostenida ha generado esperanzas de que la pandemia del COVID-19 pueda terminar pronto y devolver la vida a la normalidad. molnupiravir (Lagevrio) es un fármaco de amplio espectro eficaz contra una gran cantidad de coronavirus, incluidos los COV (variantes preocupantes) debido a su mecanismo de acción. Las principales ventajas de estos medicamentos orales son que reducen el costo de los cuidados intensivos de hospitalización (ya que pueden tomarse por vía oral en entornos que no son de hospitalización), lo que reduce la carga sobre el sistema de atención médica y los recursos, detienen la progresión clínica de la enfermedad a la gravedad si se toman a tiempo (dentro de los cinco días posteriores al inicio de la enfermedad) y previenen muertes, y son efectivos contra una amplia variedad de coronavirus, incluidos los COV. 

La pandemia de COVID-19 se ha cobrado más de 5 millones de vidas desde marzo de 2020, con más de 252 millones de casos en todo el mundo y ha supuesto una carga económica y financiera sin precedentes.  

La introducción de la autorización de emergencia de las vacunas junto con una campaña de vacunación súper masiva ha reducido considerablemente la mortalidad a aproximadamente el 10% de lo que se observó durante los tiempos de prevacunación. Sin embargo, la pandemia no parece estar cerca del final, como se desprende de los datos mencionados en la Tabla I.  

Cuadro I.Estado actual de la mortalidad frente al número de nuevos casos de COVID-19 en comparación con la población vacunada 

 Número de muertes por día (promedio de 7 días)
  
Número de casos nuevos por día (promedio de 7 días) 
 
Porcentaje de personas que han recibido al menos una dosis de vacunas Porcentaje de personas que han recibido dos dosis de vacunas. 
 
UK  200 42,000 74.8 68.3 
USA 1100 75,000 67.9 58.6 
Bulgaria 171 3,700 – 22.9 
Mundo  7500 500,000 51.6  40.5  
(Fuente: Worldworldometer; información indicativa a 11 de noviembre de 2021). 

De hecho, varios países en la actualidad parecen estar en medio de una tercera ola. Los casos de COVID-19 en Europa han comenzado a alcanzar niveles récord, convirtiendo a la región en el epicentro de la pandemia. En las últimas dos semanas, Europa y Asia Central fueron testigos de un aumento del 6% y del 12%, respectivamente, en el número de casos de COVID-19. Durante el último mes, la región se ha enfrentado a un aumento superior al 55% en los nuevos casos de COVID-19 que representan el 59% de todos los casos a nivel mundial y el 48% de las muertes notificadas.1 La situación en los países de Europa Central y Oriental como Rumanía, Bulgaria, Ucrania, etc. se complica aún más debido a la baja tasa de vacunación en comparación con Europa Occidental.  

La situación en Estados Unidos dista mucho de ser satisfactoria. En China, hay informes de los medios de comunicación sobre el cerco de Beijing como precaución contra brotes en varias provincias del país. No obstante el nivel de vacunación alcanzado, si estas tendencias actuales son un indicio, no parece haber ninguna garantía de que el resto de las regiones del mundo no vean una situación similar a la que vemos en Europa y Asia Central actualmente. en un futuro próximo. 

Con estos antecedentes, los anuncios recientes de los alentadores resultados de los ensayos clínicos de las dos nuevas píldoras antivirales (Molnupiravir de Merck y Paxlovid de Pfizer) contra COVID-19 y la posterior aprobación rápida de Molnupiravir en el Reino Unido está ganando importancia como una nueva segunda línea disponible por vía oral. de protección (después de la vacunación) para los casos recientemente diagnosticados contra la progresión de los síntomas de la enfermedad, evitando así la necesidad de hospitalización o incluso la muerte.  

Enfoques actuales para hacer frente a la pandemia  

Los coronavirus muestran tasas de errores notablemente altas durante la replicación (debido a la falta de actividad nucleasa correctora de sus polimerasas) que permanecen sin corregir y se acumulan para actuar como fuente de variación. Más transmisión, más errores de replicación y más mutaciones acumuladas en el genoma, lo que lleva a la evolución de nuevas variantes. Por lo tanto, las restricciones sociales para limitar la transmisión son importantes para la prevención de nuevos casos, así como para la prevención de la evolución de nuevas variantes. De lejos, la vacunación se ha mostrado muy prometedora en la prevención de los síntomas de la enfermedad y la progresión a la gravedad, lo que requiere hospitalización. En países con altas tasas de vacunación, por ejemplo, el Reino Unido, las tasas de mortalidad se redujeron a alrededor del 10% de lo que se observó durante oleadas anteriores. Sin embargo, un buen número de personas necesita hospitalización.  

Para los casos leves a graves, se han probado varios enfoques. Los casos moderadamente graves requieren soporte de oxígeno, mientras que los casos graves requieren intubación con cuidados intensivos. Se ha descubierto que la dexametasona es la más rentable en casos graves de hospitalización. El antiviral remdesivir parece ser efectivo pero costoso y, por lo tanto, es poco probable que sea un tratamiento rentable para COVID-19.2.  

Cuadro II. Clasificación de los medicamentos COVID-19 según el mecanismo de acción.

Grupos de drogas3 eficaz contra
SARS-CoV-2 
Mecanismo de acción  
Medicamentos / candidatos  
1.Agentes que se dirigen a las proteínas
o ARN del virus   
1.1 Inhibición de la entrada viral en la célula humana 
Plasma de convalecencia, Anticuerpos monoclonales,
Nanocuerpos, Mini proteínas, ACE-2 soluble en humanos, Camostat, Dutasterida, Proxalutamida, Bromhexina, toferrina 
 1.2 Inhibición de proteasas virales lopinavir / ritonavir,  PF-07321332, 
PF-07304814, GC376 
 1.3 Inhibición del ARN viral  Remdesivir, favipiravir, molnupiravir,
AT-527, Merimepodib, PTC299 
2.Agentes que interfieren con proteínas o biológicos
procesos en el host que
apoyar el virus 
2.1 Inhibición de las proteínas del hospedador que sustentan al virusPlitidepsina, fluvoxamina, ivermectina 
 2.2 Apoyo a la inmunidad natural del huésped  Interferones  

Los antivirales para COVID-19 se dividen en tres grupos (consulte el punto nº 1 de la Tabla II anterior). El primer grupo consta de medicamentos como Umifenovir (actualmente utilizado para el tratamiento de la influenza en Rusia y China) que inhiben la entrada del virus en las células humanas, mientras que el segundo grupo se compone de inhibidores de ARN viral como Remdesivir, Favipiravir y Molnupiravir que actúan como análogos nucleósidos competitivos de causan múltiples mutaciones sin sentido (mutagénesis de ARN), lo que interfiere con la replicación viral. El tercer grupo es de inhibidores de la proteasa viral como lopinavir / ritonavir, PF-07321332 y PF-07304814, que bloquean la enzima proteasa viral, lo que inhabilita a los virus para producir nuevos virus, reduciendo así la carga viral.  

A pesar de varios episodios anteriores de epidemias de influenza y dos brotes recientes de coronavirus (brote de 2003 en China atribuido al brote de SARS-CoV y MERS de 2012), solo un medicamento antiviral (Remdesivir) había visto la luz y podría ser de algunos ayudar en la pandemia actual, aunque originalmente se desarrolló para tratar la hepatitis C y el ébola. Remdesivir fue útil en el tratamiento de pacientes con COVID-19 con síntomas graves en entornos hospitalarios, pero es muy costoso y, por lo tanto, no ofrece un tratamiento rentable y asequible. 

La necesidad del momento son los medicamentos que podrían detener la progresión clínica de los nuevos casos de COVID-19 de ningún síntoma a leve a moderado o grave, minimizando así la necesidad de hospitalización y previniendo las muertes relacionadas con el COVID.  

Molnupiravir y PF-07321332, los dos fármacos antivirales se muestran prometedores para detener la progresión clínica de casos asintomáticos o leves.  

Los coronavirus usan una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) para la replicación y transcripción de su genoma de ARN, lo que hace que RdRp sea un objetivo importante para los medicamentos antivirales contra los coronavirus.4.  

El molnupiravir, un inhibidor de la ARN polimerasa viral, un análogo de nucleósido competitivo en la ARN polimerasa dependiente del ARN viral, que causa múltiples mutaciones sin sentido induce la mutagénesis del ARN. Aumenta la frecuencia de mutaciones del ARN viral y altera la replicación del SARS-CoV-2. Inhibe la replicación viral mediante un mecanismo conocido como "mutagénesis letal". El molnupiravir altera la fidelidad de la replicación del genoma del SARS-CoV-2 y previene la propagación viral al fomentar la acumulación de errores en un proceso denominado 'catástrofe de errores' 4,5.  

El molnupiravir, desarrollado por Ridgeback therapeutics y MSD (Merck) como nombre comercial Lagevrio, es un profármaco de ß-D-N4-hidroxicitidina y se ha demostrado que reduce la replicación viral 100,000 veces en ratones diseñados para tener tejido pulmonar humano.6. En el caso de los hurones, el molnupiravir no solo redujo los síntomas, sino que también condujo a una transmisión cero del virus en 24 horas.6. Molnupiravir fue bien tolerado sin efectos adversos significativos en un primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética del fármaco, después de la administración oral a voluntarios sanos en total. de 130 sujetos7,8. En ensayos clínicos de fase 2/3, se encontró que Lagevrio es eficaz para reducir el riesgo de hospitalización o muerte en adultos no hospitalizados en riesgo con COVID-19 leve a moderado en un 50%.9. Lagevrio es, por tanto, el primer fármaco antivírico aprobado en el mundo que se puede tomar por vía oral en lugar de por vía intravenosa. Esto es importante, ya que se puede administrar en un entorno no hospitalario, antes de que COVID-19 haya progresado a una etapa grave. Debe tomarse lo antes posible después de una prueba COVID-19 positiva y dentro de los cinco días posteriores al inicio de los síntomas. Sin embargo, no puede considerarse un sustituto de la vacunación, por lo que debe continuar la campaña de vacunación. 

Paxlovid (PF-07321332) por otro lado, actúa mediante la inhibición de la proteasa viral SARS-CoV-2-3CL proteasa, una enzima que el coronavirus necesita para replicarse. Se usa solo o en combinación con dosis bajas de ritonavir.  

El ritonavir es un inhibidor de la proteasa del VIH, se administra comúnmente con otros inhibidores de la proteasa como parte de la terapia antirretroviral altamente activa para el VIH, ya que inhibe el metabolismo hepático del fármaco asociado.  

Basado en un análisis intermedio de la fase 2/3 EPIC-HR (Evaluación de la inhibición de proteasa para COVID-19 en pacientes de alto riesgo)10 En un estudio aleatorizado, doble ciego de pacientes adultos no hospitalizados con COVID-19, que tienen un alto riesgo de progresar a una enfermedad grave, Paxlovid mostró una reducción del 89% en el riesgo de hospitalización o muerte relacionada con COVID-19 en comparación con placebo en pacientes tratado dentro de los tres días posteriores al inicio de los síntomas. Los eventos adversos asociados con Paxlovid fueron comparables a los del placebo y de intensidad muy leve. 

Otra ventaja de Paxlovid es que demostró una potente actividad antiviral in vitro contra las variantes circulantes de interés (COV), así como contra otros coronavirus conocidos. Por lo tanto, Paxlovid tiene potencial para usarse como terapéutico para múltiples tipos de infecciones por coronavirus.  

No pasará mucho tiempo antes de que veamos la aprobación de Paxlovid, así como un agente terapéutico en la lucha contra COVID-19. 

Mientras que el molnupiravir es un análogo de nucleósido que interfiere con la replicación del ARN viral, Paxlovid es un inhibidor de la proteasa 3CL, una enzima necesaria para la replicación del coronavirus. 

Las principales cuestiones planteadas para estos dos fármacos antivirales orales girarán en torno a su eficacia, seguridad, si funcionarán o no contra las variantes existentes y futuras, el desarrollo de resistencia a estos fármacos y su accesibilidad a los países más pobres.11. Si bien tanto el molnupiravir como el paxlovid obtienen buenos resultados en las respuestas a las tres primeras preguntas, será importante analizar a las personas que no responden a ninguno de los medicamentos para descartar la resistencia viral y también controlar a las personas que tienen un sistema inmunológico débil y se les administran estos medicamentos. medicamentos para el tratamiento de COVID-19. Aparte de la resistencia viral, la accesibilidad de estos medicamentos a los países del Tercer Mundo representará una gran amenaza para reducir la pandemia, ya que estos países pueden no poder pagar lo mismo, por ejemplo, el tratamiento con molnupiravir cuesta USD 700 por paciente mientras que el de Paxlovid sigue siendo ser visto pero puede estar en el mismo parque de pelota. Otro desafío podría ser que los países más ricos y prósperos comiencen a acaparar las dosis para su propia población, dificultando el acceso a todos. Incluso si uno pone el medicamento (molnupiravir) a disposición de los países más pobres, es posible que no tengan la capacidad de diagnóstico para tratar a los pacientes con molnupiravir en las primeras etapas de su enfermedad, cuando el tratamiento podría ser más eficaz.12

Sin embargo, estos dos nuevos fármacos antivirales parecen tener un enorme potencial en el tratamiento del COVID-19 y pueden ayudar a acelerar el fin de la pandemia pronto, dejando al COVID-19 como una enfermedad endémica con efectos menores. 

***

Referencias:  

  1. OMS Europa 2021. Declaración - Actualización sobre COVID-19: Europa y Asia central nuevamente en el epicentro de la pandemia. Publicado el 4 de noviembre de 2021. Disponible en línea aquí  
  1. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Tratamiento del COVID-19 respiratorio de moderado a grave: un análisis de costo-utilidad. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 
  1. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Tratamiento antiviral de COVID-19: una actualización. Turk J Med Sci. 2021 15 de agosto. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  
  1. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mecanismo de mutagénesis del SARS-CoV-2 inducida por molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740-746 (2021). Publicado: 11 de agosto de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 
  1. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: codificación de catástrofe. Nat Struct Mol Biol 28, 706-708 (2021). Publicado: 13 de septiembre de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 
  1. Soni R. 2021. Molnupiravir: Una píldora oral que cambia las reglas del juego para el tratamiento de COVID-19. Europeo científico. Publicado el 5 de mayo de 2021. Disponible en línea en https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  
  1. Painter W., Holman W., et al 2021. Seguridad humana, tolerabilidad y farmacocinética de molnupiravir, un nuevo agente antivírico oral de amplio espectro con actividad contra el SARS-CoV-2. Agentes antimicrobianos y quimioterapia. Publicado en línea el 19 de abril de 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  
  1. ClinicalTrial.gov 2021. Un primer estudio en humanos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de EIDD-2801 después de la administración oral a voluntarios sanos. Patrocinador: Ridgeback Biotherapeutics, LP. Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04392219. Disponible en línea en https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Consultado el 20 de abril de 2021. 
  1. Gobierno del Reino Unido 2021. Comunicado de prensa - Primer antiviral oral para COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), aprobado por MHRA. Publicado el 4 de noviembre de 2021. Disponible en línea en https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   
  1. Pfizer 2021. Noticias - El nuevo candidato al tratamiento antiviral oral COVID-19 de Pfizer redujo el riesgo de hospitalización o muerte en un 89% en el análisis intermedio del estudio de fase 2/3 EPIC-HR. Publicado el 05 de noviembre de 2021. Disponible en línea aquí 
  1. Ledford H., 2021. Pastillas antivirales COVID: lo que los científicos todavía quieren saber. Explicador de Nature News. Publicado el 10 de noviembre de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 
  1. Willyard C., 2021. Cómo la píldora antiviral molnupiravir avanzó en la búsqueda de medicamentos COVID. Nature News. Publicado el 08 de octubre de 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

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