TMPRSS2 es un importante objetivo farmacológico para desarrollar fármacos antivirales contra COVID-19. MM3122 es un candidato principal que ha mostrado resultados prometedores in vitro y en modelos animales.
Hunt está listo para descubrir la novela. antivirulento drogas contra el COVID-19, enfermedad que ha causado estragos en los últimos 2 años y ha derribado las economías de varios países del mundo. El receptor ACE2 y las serina proteasas transmembrana tipo 2 (TMPRSS2) representan objetivos excelentes para el descubrimiento de fármacos, ya que ambos facilitan la entrada del virus en las células epiteliales del pulmón.1. El dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 los virus se adhieren al receptor ACE2 y la proteína TMPRSS2 ayuda a dividir la proteína de pico (S) del virus, iniciando así la entrada viral y también ayuda a escapar del sistema inmunitario2. Este artículo de revisión se centrará en el papel y la expresión de TMPRSS2 en la población humana y por qué se presenta como una diana terapéutica atractiva para el desarrollo de inhibidores y el desarrollo de MM3122.3, una novela droga que actúa como inhibidor de TMPRSS2.
TMPRSS2 pertenece al miembro de la familia de las serina proteasas y es responsable de varios procesos patológicos y fisiológicos que tienen lugar en el cuerpo humano. TMPRSS2 escinde y activa la proteína Spike del SARS-CoV-2 durante la fusión de la membrana, lo que aumenta la entrada viral en las células huésped. Los estudios han relacionado las diferencias genéticas, las diferencias de género y los patrones de expresión de TMPRSS2 con la susceptibilidad y la gravedad de COVID-19 enfermedad. Se ha demostrado que la actividad de TMPRSS2 fue mayor en la población italiana que en las contrapartes de Asia oriental y Europa, lo que condujo a un mayor grado de mortalidad y gravedad de la enfermedad COVID-19 en Italia.4. Además, la expresión de TMPRSS2 aumenta con la edad, lo que hace que las personas mayores sean más vulnerables al COVID-19.5. Otro estudio mostró que los niveles más altos de testosterona están relacionados con una mayor expresión de TMPRSS21, lo que hace que la población masculina sea más vulnerable al COVID-19 en comparación con las mujeres del grupo de edad avanzada. La mayor expresión de TMPRSS2 se ha relacionado con el desarrollo del cáncer de próstata en los hombres.6.
El desarrollo de MM3122 se basó en una estructura estructural racional. droga diseño. Pertenece a la clase de compuestos conocidos como cetobenzotiazoles, que son estructuralmente distintos y muestran una actividad mejorada sobre los inhibidores conocidos existentes, como Camostat y Nafamostat. MM3122 tenía un IC50 (concentración inhibidora media máxima) de 340 pM (picomolar) contra la proteína TMPRSS2 expresada de forma recombinante, y una EC50 de 74 nM en la inhibición de los efectos citopáticos inducidos por el virus SARS-CoV-2 en células Calu-33. Basado en estudios en ratones, MM3122 exhibe una excelente estabilidad metabólica y seguridad y tiene una vida media de 8.6 h en plasma y 7.5 h en el tejido pulmonar. Estas características, junto con su eficacia in vitro, hacen de MM3122 un candidato adecuado para más in vivo evaluación, lo que conduce a un fármaco prometedor para el tratamiento de COVID-19.
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Referencias:
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- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. “Una revisión sobre la expresión, las funciones patológicas y la inhibición de TMPRSS2, la serina proteasa responsable de la activación de la proteína espiga del SARS-CoV-2”, Scientifica, vol . 2021, ID de artículo 2706789, 9 páginas, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
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